1. 引言
有机膦类化合物在有机合成反应中有着广泛的应用，包括Wittig反应[1]、Staudinger反应[2] [3]以及Mitsunobu反应[4]等。除此之外，五配体磷类化合物P(V)也可以被用作配体偶联的前体，为新型化学键的构筑提供高效的平台[5]。自从20世纪40年代以来，Mann、Newkome、Uchida和Oae等人就通过开创性的工作探索了几种不同P(V)前体通过配体偶联的过程实现联吡啶类化合物的合成[6]-[8]，这一开创性的工作为后续基于P(V)化合物的配体偶联反应研究奠定了基础(图1(a))。然而由于普适性方面的不足，P(V)的配体偶联策略在有机合成中的应用并未受到足够关注，因而未能得到广泛应用。1987年，Anders和Markus选择性地合成了(4-吡啶)-三苯基鏻盐化合物[9]；在此吡啶鏻盐的基础上，McNally课题组在2016年利用配体偶联策略实现了吡啶4号位C-O、C-S以及C-N键的构筑(图1(b)) [10] [11]；我们也将该方法延伸到了五元杂环的选择性修饰中(图1(c)) [12] [13]。该方法具有优异的区域选择性，并且操作简单，普适性好，这也突显了P(V)配体偶联的优异性。2018年，该课题组通过P(V)配体偶联也合成了一系列联吡啶化合物[14]，并在此基础上实现了吡啶不同位点的偶联反应[15]，进一步证实了其为有机合成中强有力的工具。
然而在以往的这些工作中，通常都需要预先合成P(V)化合物或鏻盐作为前体，这在一定程度上增加了合成反应的复杂程度。因此，开发一种P(V)化合物的原位搭建策略并以此为平台通过配体偶联方式实现新化学键的构筑在理论探索和实践中具有重要的意义。
邻二羰基化合物由于特殊的反应活性可以与三价膦反应生成Kukhtin-Ramirez (K-R)中间体，并得到了广泛地应用[16]，包括脱氧双官能团化[17] [18]、环丙烷化[19] [20]、(1+4)环化反应[21]-[23]等，因此得到了研究者的广泛关注。作为鏻盐类中间体，K-R中间体可以原位生成，无需预先制备，具有良好的进一步转化价值。因此，在本工作中，我们希望通过HF对K-R中间体的选择性活化，原位搭建P(V)类化合物作为配体偶联反应平台，实现α-氨基酸酯类化合物的合成(图1(d))。
2. 实验部分
在干燥的反应管中加入邻二羰基化合物1 (0.5 mmol)以及无水四氢呋喃(5 mL)，随后加入蒸馏水(10当量)。在加入NaHF2 (2.5当量)之后，将反应体系置于50℃的油浴锅中，并逐滴滴加三胺基膦(1.5当量)。待滴加完毕后，持续搅拌直至反应结束。通过旋转蒸发除去溶剂，利用柱层析进行分离纯化。
Figure 1. Application of P(V) based ligand coupling reactions
图1. 基于五价磷配体偶联反应的应用
methyl 2-(dimethylamino)-2-phenylacetate (4a): 94 mg, 97%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.38~7.27 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
ethyl 2-(dimethylamino)-2-(p-tolyl)acetate (4b): 82 mg, 73%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36~7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.24~4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ethyl 2-(dimethylamino)-2-(4-isopropylphenyl)acetate (4c): 66 mg, 53%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36~7.33 (m, 2H), 7.22~7.17 (m, 2H), 4.25~4.09 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.26~1.23 (m, 9H).
ethyl 2-(dimethylamino)-2-(4-fluorophenyl)acetate (4d): 88 mg, 78%. Yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (ddd, J = 8.7, 5.5, 2.7 Hz, 2H), 7.06~7.00 (m, 2H), 4.25~4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ethyl 2-(4-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)acetate (4e): 84 mg, 70%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24~4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-(dimethylamino)acetate (4f): 70 mg, 58%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.34 (ddd, J = 11.3, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22~7.08 (m, 2H), 4.32~4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ethyl 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)acetate (4g): 91 mg, 66%. Colorless oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.34~7.28 (m, 1H), 4.27~4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.24 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H).
ethyl 2-(3,5-difluorophenyl)-2-(dimethylamino)acetate (4h): 89 mg, 74%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.04~6.98 (m, 2H), 6.77 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.26~4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.24 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H).
ethyl 2-(4-cyanophenyl)-2-(dimethylamino)acetate (4i): 93 mg, 84%. Colorless oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.25~4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ethyl 2-(dimethylamino)-2-(4-nitrophenyl)acetate (4j): 68 mg, 53%. Yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27~8.18 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.27~4.12 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
methyl 2-phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)acetate (4k): 97 mg, 73%. Pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50~7.45 (m, 2H), 7.36~7.28 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.56 (tt, J = 7.0, 3.8 Hz, 2H), 2.44 (tq, J = 8.0, 4.2, 3.1 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 4H).
3. 结果与讨论
我们选用苯甲酰甲酸甲酯(1)作为模板，利用P(NMe2)3原位生成K-R中间体鏻盐，同时选用HF促进K-R中间体鏻盐构建P(V)化合物进而发生配体偶联反应(表1)。当以甲苯作为溶剂，HF·Py作为HF前体时，我们得到了微量的目标产物α-氨基酸酯4a (表1，序号1)，虽然只有5%的产率，但是这也证明了原位搭建P(V)化合物作为配体偶联反应平台进而实现α-氨基酸酯类化合物的合成的可行性。随后我们对不同的反应溶剂进行了筛选测试(表1，序号2~6)，结果表明，THF能够给出38%的目标产物收率。随后通过对HF·Py用量的调整发现，增加或减少HF·Py并不能得到更优的产率(表1，序号7~8)，这可能是由于HF·Py用量的减少不利于反应的正向促进，而过多的HF·Py则会造成体系副反应的发生，使得反应体系更加复杂。当调整P(NMe2)3的用量至1.5当量时，反应产率略有提升，能够以41%的收率得到目标产物(表1，序号9)，这可能是因为P(NMe2)3用量的增加进一步促进了K-R中间体的生成从而促进反应的转化；而没有P(NMe2)3存在时，并没有检测到α-氨基酸酯的生成(表1，序号10)，由此可见，P(NMe2)3及其所原位制备的K-R中间体在反应的转化过程中起到了至关重要的作用。
Table 1. Conditions optimization
表1. 条件筛选a
|
|
| 序号 |
溶剂 |
3 (当量) |
P(NMe2)3 (当量) |
时间(h) |
温度(℃) |
产率(%)b |
| 1 |
甲苯 |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
5 |
| 2 |
THF |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
38 |
| 3 |
乙腈 |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
7 |
| 4 |
1,4-二氧六环 |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
4 |
续表
| 5 |
DMF |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
30 |
| 6 |
DMSO |
HF·Py (2.5) |
1 |
22 |
rt |
5 |
| 7 |
THF |
HF·Py (1.25) |
1 |
22 |
rt |
25 |
| 8 |
THF |
HF·Py (5) |
1 |
22 |
rt |
17 |
| 9 |
THF |
HF·Py (2.5) |
1.5 |
22 |
rt |
41 |
| 10 |
THF |
HF·Py (2.5) |
/ |
22 |
rt |
/ |
| 11 |
THF |
KHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
rt |
混乱 |
| 12 |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
rt |
68 |
| 13 |
THF |
3HF·TEA (2.5) |
1.5 |
22 |
rt |
29 |
| 14 |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
14 |
rt |
28 |
| 15 |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
30 |
rt |
67 |
| 16 |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
80 |
| 17 |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
70 |
60 |
| 18c |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
56 |
| 19d |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
74 |
| 20e |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
97 |
| 21f |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
39 |
| 22g |
THF |
NaHF2 (2.5) |
1.5 |
22 |
50 |
20 |
a反应条件为1 (1当量)，NaHF2 (2.5当量)，P(NMe2)3 (1.5当量)；b分离产率；无水THF中分别加入c2当量水；d5当量水；e10当量水；f 20当量水；g50当量水。
为了明确HF前体的影响，我们对不同的HF前体包括KHF2、NaHF2以及3HF·TEA进行了测试(表1，序号11~13)，结果表明当使用KHF2时，反应体系变得复杂，同时3HF·TEA并不会促进反应产率的增加，而NaHF2的使用则会大大提升产率至68%。在此基础上缩短反应时间，反应产率会大大降低，但是进一步延长反应时间并不会提升产率(表1，序号14~15)。紧接着我们对温度也进行了考察(表1，序号16~17)，结果表明，在50℃的条件下，反应产率能够提升到80%。考虑到反应体系中的水分可能对反应进程造成的影响，我们探索了体系中不同的水分含量对反应进程的影响(表1，序号18~22)。在无水THF体系中，当水分含量从2当量逐渐升至10当量时，反应产率明显提升甚至达到97% (表1，序号20)，然后随着水分含量的进一步增加，目标产物的产率受到了严重的抑制，这可能是由于K-R中间体能够与水发生反应从而淬灭。从条件筛选过程中，我们最终得到了反应的最优条件：邻二羰基化合物(1当量)、三(二甲胺基)膦(1.5当量)、NaHF2 (2.5当量)和水(10当量)在THF中，50℃搅拌22小时。
在得到最优条件的基础上，我们尝试将该策略应用到不同α-氨基酸酯类化合物的合成中(图2)。对于拥有供电子基团的苯甲酰甲酸脂来说，对应的α-氨基酸酯都能够得到中等及以上的产率(4b~4c)；含有弱吸电子的卤素取代基对反应进程也没有明显的影响，相应的苯甲酰甲酸脂能够以中等偏上的产率转化为α-氨基酸酯化合物(4d~4e)；多取代的苯甲酰甲酸脂也能够很好地参与到该反应中，并以中等收率得到目标产物(4f~4h)；含有拉电子基团的苯甲酰甲酸脂在最优条件下也表现出了很好的反应活性，并以令人满意的产率得到了相应的目标产物α-氨基酸酯(4i~4j)，然而由于硝基的强拉电子作用大大增加了苯甲酰甲酸脂的反应活性，这在一定程度上会促使副反应的发生，因此产率在一定程度上有所降低。为了进一步探索该策略在合成α-氨基酸酯方面的可行性，我们在最优的反应条件下，在苯甲酰甲酸酯骨架中成功引入了四氢吡咯结构(4k)，产率中等偏上。
Figure 2. Synthesis of different α-amino carboxylic esters
图2. 不同α-氨基酸酯的合成
在图3中，我们给出了可能的反应机理。在苯甲酰甲酸酯以及三胺基膦的同时存在下，通过原位的Kukhtin-Ramirez缩合反应能够得到K-R中间体i。K-R中间体i可以作为一个有效的Lewis碱试剂，而NaHF2所释放的HF能够很好的提供质子，从而中和中间体i，进而得到鏻盐中间体。在自由F−离子存在下，F—离子与鏻盐中间体结合，得到五配体磷类化合物中间体ii。中间体ii可以作为配体偶联的反应平台，通过配体偶联过程从而实现α-氨基酸酯类化合物4的合成。
Figure 3. Proposed mechanism
图3. 推测的反应机理
4. 总结
本文主要介绍了一种利用三价膦与邻二羰基化合物之间Kukhtin-Ramirez反应中间体进行原位构筑P(V)化合物作为配体偶联的反应平台，并通过一步法实现了α-氨基酸酯类化合物的高效合成。NaHF2作为HF前体在该反应中具有优异的表现，显著提高了反应效率及转化率。在最优条件下，一系列苯甲酰甲酸酯衍生物都能够被有效转化为对应的α-氨基酸酯，并且通过三胺基膦能够实现胺基结构的调整从而引入不同的胺基基团。由此可见，作为无需预先制备的鏻盐类中间体，可以原位生成的K-R中间体能够通过HF的选择性活化，原位生成P(V)类化合物，并在此基础上进行配体偶联历程，实现α-氨基酸酯类化合物的合成。针对传统基于P(V)配体偶联方案需要预合成P(V)化合物的不足之处，该方法创新性地利用了K-R中间体原位转化为五配体磷类化合物进而实现配体偶联反应，这也为基于P(V)的传统配体偶联反应模式提供了新的探索方向。
基金项目
南通大学大型仪器设备开放基金(No. KFJN2401)资助项目。
NOTES
*通讯作者。