1. 引言

滋养细胞肿瘤(Gestational Trophoblastic Neoplasms, GTN)，60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠，其中侵蚀性葡萄胎全部继发于葡萄胎妊娠，绒癌可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠。侵蚀性葡萄胎恶性程度一般不高，大多数仅造成局部侵犯，远处转移较少，预后较好。绒癌恶性程度较高，现在由于各种医疗技术水平的提高，其预后已经得到很大改善[1]。尽管临床诊断葡萄胎的时间逐步提早，但早期诊断并不能改善葡萄胎预后[2]，仍然有15%左右的患者可能会发展为妊娠滋养细胞肿瘤[3]，完全性葡萄胎发生子宫局部侵犯和/或远处转移的概率为15%和4%，但出现下列高危因素时概率明显升高，应视为高危葡萄胎：1) 血清HCG > 100,000 U/L；2) 子宫明显大于相应孕周；3) 卵巢黄素化囊肿直径 > 6 cm；4) 年龄 > 40岁；5) 重复葡萄胎。但到目前为止，预测葡萄胎后GTN发生的危险因素的研究仍无定论，无法特异性预测GTN的发生。故早期预测葡萄胎恶变，及早进行预防性治疗，尤为重要。现就预测葡萄胎恶变的各相关因素进行综述。

2. 葡萄胎与HCG

HCG是孕期由胎盘产生的一种物质，可通过孕妇血液循环而排泄到尿中，因此可通过血液和尿液检查来测定体内HCG的含量。在葡萄胎清宫后后，必须监测血清HCG水平，以评估HCG水平正常情况下的自发缓解，并在HCG水平未能正常的情况下早期检测葡萄胎后GTN，以期早期治疗。葡萄胎目前随访方案是葡萄胎清宫后每周1次，直至连续3次正常，以后每月1次共6个月，此后每2个月1次，共随访6个月，自第一次阴性后共计1年。目前临床上只能对所有患者在清宫后进行随访，以期早期发现恶变并给与及时的施治。但是大多数葡萄胎患者最终结局是自然消退，为期1年的医院随访给患者带来了不便和心理负担，也增加了社会医疗经费的支出。葡萄胎患者为育龄期妇女，往往具有生育要求，随访期内严格的避孕要求，推迟了其孕产时间，造成心理压力。而对于依从性差的患者，由于缺少集中的医疗力量对其进行监管，易导致疾病未被及时发现，进展成高危型PGTN，病灶发生远处转移，使得治疗难度增加、治愈率下降[4]。经试验研究证实大多数患者在葡萄胎清宫后第5周发生GTN。HCG可以帮助预测后葡萄胎后GTN。术后2周HCG值 ≥ 1400 IU/L，术后2周HCG值与术后HCG值之比 ≥ 0.02可作为后葡萄胎后GTN的独立预测因子，具有较高的敏感性和特异性[5]。

3. 葡萄胎与B超

超声检查是诊断葡萄胎首选的辅助检查手段。近年来随着高敏感性血检测和高分辨率的经阴道超声的临床广泛应用，葡萄胎的诊断时间明显提前，典型的临床和超声表现越来越少见。在葡萄胎清宫术后的随访中，阴道超声对子官和附件进行的评估，为葡萄胎后的早期诊断提供影像学依据[5]。行清宫术前，经彩超检测出患者子宫条状彩色血流丰富，行清宫术后随访12个月经彩超检测患者子宫条状彩色血流消失。这是因为葡萄胎患者的子宫血流丰富，病灶内有敏感丰富的动静脉，呈现出彩色血流信号。当葡萄胎患者行清宫术后，随访发现彩色血流消失可以作为葡萄胎的辅助诊断方法[6]。因此，葡萄胎随访过程中可以检测子宫彩色血流信号。

4. 葡萄胎与血常规

血常规检测应用广泛且可重复性高，可以很容易应用于临床实践中，有助于对ＨＭ恶变的患者进行早期诊断和预防[7]。目前，预测ＨＭ恶变主要依靠的是临床高危因素和相关指标，如血β-HCG值，但由于不同实验室和不同方法检测的血β-HCG值差异较大，且可能存在假阳性或假阴性结果，故仅依靠血β-HCG数值来预测ＨＭ恶变，可能不能及时发现疾病的恶化或者导致过度治疗[8]。近年来对不同类型癌症的研究已经明确了机体对肿瘤细胞应答形成了炎性微环境，以外周血细胞中Ｎ升高和Ｌ降低为特征，这些指标在癌症发生发展中起着至关重要的作用[7]，Guzel等研究了中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil-to- Lymphocyte Ratio, NLR)与葡萄胎侵袭性的关系，发现妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational Trophoblastic Neoplasms, GTN)组的NLR值明显高于HM组(P < 0.05)[9]。HM患者清宫术前的外周血细胞RDW、NLR、N和PLT对于HMs恶变转化具有一定的预测价值，且判断预后的准确性较高，具有一定的临床诊断价值。血常规检测应用广泛且可重复性高，可以很容易应用于临床实践中，有助于对HMs恶变的患者进行早期诊断和预防[7]。

5. 葡萄胎与年龄

40岁以上葡萄胎患者的恶变率明显增加，异常增生的滋养细胞分泌大量HCG，导致阴道出血等表现[10]。年龄 ≥ 40岁的女性卵子质量下降，受孕后易导致妊娠滋养细胞疾病。多项研究表明，年龄 ≥ 40岁是葡萄胎的发病高危因素[11]，是葡萄胎恶变为GTN的高危因素[12][13]，也是GTN的FIGO预后评分系统中的一项[14]。可能与多次妊娠后子宫内膜不同程度受损有关[15]。对于年龄大于40岁的患者，应为重点监测对象，应早期进行监测。

6. 葡萄胎与其他

妊娠滋养细胞疾病组织中HIF-1α、ANG-1、p53蛋白水平发生异常变化，对葡萄胎恶变有一定诊断价值[16]。Nanog基因的过表达可能是GTD恶性转化的早期事件，研究认为Nanog可能可以作为GTD向GTN转化的可靠预测指标[17]。ＣＫ是子宫肌层损伤的重要标志，随着子宫肌层细胞在缺氧环境下持续炎性反应，患者血清ＣＫ水平呈现显著升高趋势[18]。但此些检查在临床中应用并不广泛，预测价值有待进一步探究。

7. 小结与展望

葡萄胎恶变是一个多因素、多步骤的过程，如果能通过对高危因素的识别，尽早对葡萄胎恶变做出预测，则可缩短葡萄胎患者的随访时间，增加患者的依从性[17]。能够早期预测葡萄胎是否会恶变，来降低恶变率。在葡萄胎的自然转归中，葡萄胎清空后血HCG逐渐下降，24 h内大多呈对数下降，降至正常的平均时间约为9周，最长不超过14周。因此，葡萄胎治疗后连续测定β-HCG。水平并观察其消退规律是预测葡萄胎恶变及早期诊断GTN的可靠、敏感指标[19]。目前临床上预测葡萄胎恶变的方法是通过清宫后定期随访血β-hCG，但此种方法要求患者具有良好的依从性和临床可靠的hCG检测条件，故部分患者当发现恶变时已经出现肺部等远处转移了[20]。目前葡萄胎随访方案是葡萄胎清宫后每周1次，直至连续3次正常，以后每月1次共6个月，此后每2个月1次，共随访6个月，自第一次阴性后共计1年。此随访方案时间较长，且随访期间应可靠避孕，一般为6个月，此将导致患者依从性较差。为了更好地预测葡萄胎的恶变，应积极探索简单有效，特异度较高，可以投入临床监测的指标。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献