摘要:慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是慢性胃炎的一种类型，系指胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体的减少，伴或不伴肠腺化生和(或)假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病。大多数该病患者无特异性临床表现，多因中上腹部不适、餐后饱胀、口苦、烧心、泛酸等症就诊，行胃镜、病理检查后方才确诊。世界卫生组织(WHO)早在多年前就指出了CAG属于胃癌的癌前状态，其中若是伴有肠化或不典型增生，癌变风险则会进一步增加。相关研究表明国外CAG的癌变率为8.6%~13.8%，而我国CAG的癌变率为1.2%~7.1%。不同地域饮食结构及生活习惯各有不同，饮食偏嗜、喜好烟酒浓茶、熬夜、各方面压力等均可导致胃肠疾病的发生发展，目前CAG的检出率也呈现逐渐上升趋势，而CAG作为胃癌的癌前状态，不得不引起我们的注意。CAG患者多为老年人，近50%胃黏膜存在萎缩改变的为50岁以上老年人，70%在40岁以上。国外研究发现，如南美、东亚、东欧等胃癌高发地，CAG的检出率也是居高不下的。荷兰通过10年对92,250例胃癌前病变患者进行随访发现肠化和萎缩性胃炎的胃癌发生率0.25/年和0.1%/年。国内研究调查发现，CAG患者主要集中于广西、福建、黑龙江等地，该病检出率约占胃镜检查的7.5%~13.8%。青海省人民医院消化内科通过研究本院187例胃镜检查报告显示：青海地区CAG发生率显著高于平原地区，胃镜室所检病种中CAG构成比高达72.47%，CAG发病率随年龄增长而增加。故探讨慢性萎缩性胃炎的研究进展至关重要，本文从中西医结合的角度论述慢性萎缩性胃炎的研究进展，为临床科研提供相应的帮助。
Abstract:Chronic atrophic gastritis (chronic atrophic gastritis, CAG) is a type of chronic gastritis, which refers to a chronic gastric disease leading to the reduction of native glands, with or without intestinal metaplasia and (or) pseudopyloric metaplasia. Most of the patients with this disease do not have specific clinical manifestations, and are usually due to middle and upper abdominal discomfort, postprandial fullness, bitter mouth, heartburn, pantothenic acid and other diseases, which are confirmed after gastroscopy and pathological examination. The World Health Organization (WHO) pointed out that CAG is a precancerous state of gastric cancer many years ago, where the risk of cancer is accompanied by enterization or atypical hyperplasia. Related studies show that the cancer rate of CAG abroad is 8.6%~13.8%, while the cancer rate of CAG in China is 1.2%~7.1%. Different regions have different dietary structure and living habits, including preference for eating, tobacco, alcohol and tea, staying up late, and all aspects of pressure can lead to the occurrence and development of gastrointestinal diseases. At present, the detection rate of CAG is also gradually rising trend, and CAG, as a precancerous state of gastric cancer, has to attract our attention. Most of the CAG patients are elderly, nearly 50% of the gastric mucosa is over 50 years old, and 70% are over 40 years old. Foreign studies have found that the detection rate of CAG in the high incidence of gastric cancer in South America, East Asia and Eastern Europe, is also high. In the Netherlands, 92,250 patients with precancerous gastric lesions for 10 years found enteric and atrophic gastric gastritis incidence 0.25/year and 0.1%/year. Domestic research found that CAG patients are mainly concentrated in Guangxi, Fujian, Heilongjiang and other places, and the detection rate of this disease accounts for about 7.5%~13.8% of gastroscopy. Through the study of the gastroscopy report of 187 cases, the incidence of CAG in Qinghai was significantly higher than that in the plain area, the composition ratio of CAG in the gastroscopy room was as high as 72.47%, and the incidence of CAG increased with the increase of age. Therefore, it is very important to discuss the research progress of chronic atrophic gastritis. This paper discusses the research progress of chronic atrophic gastritis from the perspective of combining traditional Chinese and western medicine, and provides corresponding help for clinical scientific research.
1. 发病机制
1.1. 幽门螺旋杆菌(HP)感染
《中国慢性胃炎共识意见(2017，上海)》中提出Hp与慢性胃炎尤其是CAG的发生密切相关[1]。HP感染后凭借其产生的空泡毒素及氨导致细胞损伤，促进上皮细胞释放炎症介质，菌体细胞壁Lewis X、Lewis Y抗原引起自身免疫反应，多种机制使炎症反应迁延或加重，从而诱发胃炎的产生。国外学者研究认为导致胃黏膜炎症发生、损伤甚至腺体萎缩是由于致病作用更强且具有CagA基因的菌株产生了CagA蛋白，该蛋白具有免疫原性，诱导机体产生了多种细胞因子[2]。
1.2. 胆汁反流
十二指肠内胆汁在幽门括约肌松弛时进入胃腔，在刺激胃窦G细胞分泌胃泌素诱发幽门括约肌松弛的同时，并刺激壁细胞促进胃酸分泌，形成恶性循环，导致胃黏膜损伤，继发性发生萎缩性胃炎，因此胆汁反是CAG的独立危险因素[3]。Matsuhisa等[4]近期，胆汁反流对单纯CAG的发生率影响不大，但胆汁反流可进一步加大报道CAG伴肠化的风险。研究表示，胆汁反流存在与否能使得CAG伴肠化的增加风险升高11倍。杨鸿等[5]对大鼠建立胆汁反流致CAG动物模型，通过研究发现长期胆汁反流可诱发胃黏膜萎缩，主要是减少了胃黏膜前列腺E2，导致防御机能受损，从而诱发胃肠激素分泌失调。
1.3. 免疫相关
部分CAG的产生与自身免疫相关，胃黏膜固有层聚集了大量淋巴细胞，B淋巴细胞受抗原刺激后，增值、分化、活化成浆细胞，合成并分泌各种Ig，参与体液免疫[6]。刘跃平通过总结对117例CAG患者胃黏膜免疫相关指标的变化特点，得出CAG患者胃粘膜炎症PG、Ig和细胞免疫功能明显降低，而促炎性细胞因子增强，并且随着黏膜炎症程度加强变化趋势增强[7]。
1.4. 其他
饮食偏嗜、饮食不节(过冷、过热、过于辛辣)刺激胃黏膜细胞，促进细胞凋亡，影响其增值和调控。王建国[8]研究认为三餐无规律、熏制品、泡菜、腌菜等均是慢性胃炎向胃癌发展的危险因素。心血管疾病患者由于长期口服非甾体类抗炎药(NSAIDs)，也可导致CAG的发生。长期吸烟及大量饮酒患者中患有CAG的比率明显升高。维生素缺乏也与CAG有关。
2. 西医诊断
根据《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]，CAG的诊断思路主要是：(一) 明确有无萎缩：针对可疑病变者，需行胃镜和病理学检查；(二) 评估萎缩的程度和范围：① 内镜下采用Kimura-Tskemoto分型，将CAG分为闭合型和开放型；② 胃镜下取胃黏膜标本，病理根据OLGA、OLGIM分期；③ 血清PG和Gastrin-17测定；(三) 评估是否感染HP；(四) 评估癌变风险：应对CAG患者进行癌变的风险评估，根据年龄、胃癌家族史，结合患者Hp感染状况、萎缩程度、范围综合判断。结合多方指南及共识意见提出的诊断标准，胃镜及病理检查是诊断CAG的主要方法，不过胃镜下判断的萎缩与病理诊断的符合率较低，故而病理诊断方为主要依据。现将诊断标准总结于下：(一) 内镜诊断：CAG内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。(二) 病理诊断：慢性胃炎有5种组织学变化要分级，即Hp感染、慢性炎症、活动性、萎缩和肠化，分成无、轻度、中度和重度4级。在内镜下取标本时，根据悉尼系统[10]要求取5块标本，胃窦2块取自幽门2~3 cm的大弯和小弯，胃体2块取自距贲门8 cm的大弯和小弯(约距胃角近侧4 cm)和胃角1块，所取标本应足够大，达到黏膜肌层，因为标本过少、过浅，则失去了判断有无萎缩的依据，而且所取不同部位的标本须分瓶装。若是慢性胃炎病理活检显示固有腺体萎缩，即可诊断为CAG。
2.1. 西医治疗
延缓或阻滞CAG病变的进展、降低癌变风险以及改善患者临床症状为目前治疗CAG的主要目标。一般CAG患者首先应改善生活方式，避免饮食不节、熬夜、不合理用药等不良生活习惯。适当运动及食用富含维生素等营养物质的新鲜蔬菜和水果、优质蛋白饮食，忌饮食偏嗜(过于辛辣、过咸等)、熏制、刺激较重、油炸等食物。
2.2. 根除Hp
目前国内外研究已明确Hp感染与CAG的发生发展息息相关，故根据《第五次全国幽门螺旋杆菌处理共识报告》[11]，CAG患者均应推荐根除HP，根除HP为质子泵抑制剂(PPI) + 2种抗菌药物 + 铋剂的四联方案，疗程为10~14天。
2.3. 抗胆汁反流
胆汁反流是由于幽门括约松弛导致，目前多使用如依托必利、莫沙必利、多潘立酮、铝碳酸镁等药物促进胃肠动力和吸附胆汁，加快胃肠蠕动，避免胆汁在胃腔内停留时间过长，从而减轻胆汁对胃黏膜的损伤以促进胃黏膜修复。
2.4. 保护胃黏膜，延缓进展
由于CAG患者胃粘膜萎缩，可导致胃酸分泌减少，从而影响胃内微环境。有资料显示某些抗氧化剂可延缓胃粘膜萎缩的进展，比如补充叶酸、维生素C、β-胡萝卜素等，以上所述仍需要大量临床研究及样本分析方可证实其有效性。
2.5. 内镜下治疗
采用窄带成像内镜、色素放大内镜等方式确定病变的性质和范围，然后通过内镜下胃黏膜切除术(EMR)、黏膜剥离术(ESD)或氩离子凝固术(APC)加以治疗。内镜下治疗仍在临床中进一步的去探索，当下掌握的技术仍有较多局限性，因此临床中还需要根除HP、抗胆汁反流、保护胃黏膜等治疗加以配合。
3. 中医学对于CAG的认识
慢性萎缩性胃炎(CAG)病名在中医学中并没有相关古文提及，现今以CAG的主要临床表现将之归属于中医学“嘈杂”、“痞满”、“胃脘痛”等范畴。针对该病病因病机，通过查阅近年来文献，总结其病因多为感受外邪、情志不遂、饮食不节、劳逸失调、素体脾胃虚弱。CAG的病位虽在胃，但与肝脾密切相关，病性属本虚标实、虚实夹杂。所谓虚者，即脾胃虚弱，以脾胃气虚、脾胃阳虚、胃阴亏虚为主；所谓实者，即以气滞、血瘀，湿热等实邪阻滞脾胃气机；虚实夹杂则是两者兼而有之，可从实致虚，可由虚而实；隋·巢元方《诸病源候论·脾胃诸病候》曰：“脾胃二气相为表里，胃受谷而脾磨之，二气平调，则谷化而能食”。脾胃互为表里，故有邪气侵袭，二者可相兼为病。脾胃为气血生化之源，中医认为“正气存内，邪不可干”，脾胃虚弱，气血生化乏源，营卫不和，则难以抵抗外邪，邪气侵袭，阻滞气血运行，同时可导致有形实邪内生，内外合邪，脾胃气机失调，胃络失养，从而导致慢性萎缩性胃炎的形成及发生发展。李建根[12]根据其临床经验提出CAG病机有先后之分，首先是脾胃的气虚，后面则需要加上瘀、湿、热三部分。单兆伟[13]认为CAG发病之标为瘀血阻滞胃络，CAG向肠化、不典型增生，甚至癌变转化的症结究之于瘀滞。
3.1. CAG的中医证型
《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]中提出CAG的主要分为6大证型，详细如下：(一) 肝胃气滞证：主症：① 胃脘胀满或胀痛；② 胁肋胀痛。次症：① 症状因情绪因素诱发或加重；② 嗳气频作；③ 胸闷不舒；舌脉：舌质淡红，苔薄白或白，有齿痕，脉弦细。(二) 肝胃郁热证：主症：胃脘饥嘈不适或灼痛。次证：① 心烦易怒；② 嘈杂反酸；③ 口干口苦；④ 大便干燥；舌脉：舌质红苔黄、脉弦或弦数。(三) 脾胃虚弱证(脾胃虚寒证)：主症：① 胃脘胀满或隐痛；② 胃部喜按或喜暖。次症：① 食少纳呆；② 大便稀溏；③ 倦怠乏力；④ 气短懒言；⑤ 食后脘闷。舌脉：舌质淡，脉细弱。(四) 脾胃湿热证：主症：胃脘痞胀或疼痛。次症：① 口苦口臭；② 恶心或呕吐；③ 胃脘灼热；④ 大便黏滞或稀溏。舌脉：舌质红，苔黄厚或腻，脉滑数。(五) 胃阴不足证：主症：胃脘痞闷不适或灼痛。次症：① 饥不欲食或嘈杂；② 口干；③ 大便干燥；④ 形瘦食少。舌脉：舌红少津，苔少；脉细。(六) 胃络瘀血证：主症：胃脘痞满或痛有定处；次症：① 胃痛拒按；② 黑便；③ 面色暗滞。舌脉：舌质暗红或有瘀点、瘀斑；脉弦涩。以上诸证型的确定均以主症和舌象必备，加次症2项以上，参考脉象。这6个证型可单一出现，也会相兼出现。黄大未等[14]通过对89篇相关文献资料统计分析发现CAG证型在我国南北方存在差异，我国南方以胃阴不足证、脾胃湿热证和脾胃虚弱证多见，北方以脾胃虚弱证、肝胃不和证和肝胃不和证常见；同时提出CAG的发生和发展与气候环境及饮食习惯等因素的相关性。赵晓丹等[15]将431例CAG患者辨证分为脾胃湿热型、胃络瘀血型、肝胃气滞型、胃阴不足型、脾胃虚弱型、肝胃郁热型共6个证型，其中胃黏膜发生肠上皮化生的概率最高的两个证型为胃络瘀血型和胃阴不足型，而幽门螺杆菌感染率最高的两个证型为肝胃郁热型和脾胃湿热型。
3.2. CAG的体质研究进展
近年来中医体质学说研究颇多，故而为CAG的预防和治疗提供了一条新思路。中医认为体质是禀受于先天，调养于后天，在生长、发育过程中所形成的形态结构、生理功能和心理状态等与自然、社会环境相适应的人体个性特征。体质并不是从出生后就一直不变，诸多因素会影响体质。《素问·生气通天论》中“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝”就指出了疾病发生发展与阴阳盛衰的关系。阴阳平和体质之人，营卫和谐，则不易致外邪侵袭，正如《素问·刺法论》中说“正气存内，邪不可干”。而有体质有偏颇的患者，易感受邪气，内外合邪而发病，如《素问·评热论》说“邪之所凑，其气必虚”。CAG患者初期多以脾虚为主，其后热、湿瘀、痰等邪气的影响，促成了CAG的病情的发生发展。安贺军等对172例CAG患者不同疾病时期的体质特点进行分析，发现瘀血质和阳虚质占主要组成部分，依次占23.26%和26.16%，病程的初期以气郁质和气虚质为主，中期以气郁质和阳虚质为主，后期以血瘀质和阳虚质为主[16]。通过对CAG患者病程不同时期的研究可指导调整临床用药，以求“同病异治、同病异方，”陈泽慧等将258例CAG患者根据年龄、HP感染与否的体质特点进行分析，得出青年组多见湿热质、气郁质，中年组多见血瘀质、湿热质，而老年组多见血瘀质、阴虚质。Hp感染者多见湿热质、阴虚质，无感染者主要以血瘀质、阴虚质居多[17]。各年龄组患者的生活作息、饮食结构、社会环境等的不同，可能是导致体质差异的因素。
3.3. 中医治疗
3.3.1. 中药治疗
近些年来，随着中医的进一步发展，各地医家们在中医治疗CAG上取得了不俗的成就，不仅仅是延缓了CAG的进程，甚至出现了许多关于逆转肠上皮化生的报道。目前结合按照共识意见认为，① 肝胃气滞证的治则：疏肝理气，和胃降逆，方药：柴胡疏肝散加减；② 肝胃郁热证的治则：和胃止痛，清肝泻热，方药：化肝煎合左金丸加减；③ 脾胃虚寒证(脾胃虚弱证)的治则：和胃止痛，温中健脾，方药：黄芪建中汤加减；④ 脾胃湿热证的治则：清热化湿，和中醒脾，方药：连朴饮加减；⑤ 胃阴不足证的治则：养阴和胃，理气止痛，方药：一贯煎合芍药甘草汤加减；⑥ 胃络瘀血证的治则：理气活血，化瘀止痛，方药：失笑散合丹参饮加减。以上的共识意见所提出的证型及治则、方药，是通过医家对无数的临床观察总结出的具有代表性的，但中医学是讲究整体观念、辩证论治的，不同地域、不同流派的医家仍会有其独特的治疗思想，所获得的疗效也是颇为显著的。李寿山[18]通过使用消痞汤(党参、白术、枳实、半夏、莪术、苦参等)治疗87例CAG患者，提出了“补、温、清、消、和”之法，总有效率为73.5%，其中由中、重度肠化患者转为轻度者为59例，无变化23例，消失5例。韩文功[19]将65例CAG患者分为8个证型，分别为心脾两虚、胃阴不足、胃络瘀血、脾胃虚弱、脾胃湿热、饮食积滞、肝胃不和、寒热错杂，分别予归脾汤加减、益胃汤加减、丹参饮合金铃子散加减、香砂六君汤或黄芪建中汤加减、三仁汤加减、保和丸或枳实导滞汤加减、柴胡疏肝散加减、半夏泻心汤加减治疗。
3.3.2. 中成药治疗
鉴于延缓CAG进程，甚至逆转IM的疗程较长，中成药的便携性使得患者的服药规律性大步提升，而许多医家也对中成药治疗CAG的疗效进行了分析。许先锋[20]通过研究对照分析124例CAG并IM患者，服用胃复春片组的有效率高于服用叶酸片(80.65% > 59.68%) (P < 0.05)，说明胃复春对缓解CAG伴IM患者症状体征、修复黏膜损伤、消除炎性反应及恢复腺体萎缩等更有利。王伟民[21]通过联合荆花胃康胶丸和摩罗丹提高HP清除率，用于治疗老CAG患者伴HP感染，疗效较确切，有效缓解了病情。研究显示与联用于治疗的李多等[22]在根除HP基础上加用枳术宽中胶囊，获得的疗效也高于单一根除HP组，他们认为枳术宽中胶囊可能通过抑制C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-8 (IL-8)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的表达控制炎症治疗CAG。
3.3.3. 针灸治疗
现阶段针灸治疗CAG主要包括穴位埋线、艾灸疗法、单纯针刺治疗、穴位敷贴、穴位注射、电针等。而较多的临床研究证明，针灸治疗CAG的机制主要分为以下四个方面：① 通过清除HP，调整胃肠激素分泌量以阻断CAG的发生发展途径；② 恢复机体正常的免疫功能；③ 增加胃黏膜血流量，以提高胃肠黏膜的防御能力；④ 延缓或抑制胃黏膜腺体萎缩及异型增生。陆斌等[23]73例CAG并IM患者进行分组研究，得出的结论是治疗组(对肝俞、足三里、胃俞进行穴位注射)对CAG伴肠化的疗效优于对照组(口服胃复春片)，主要表现为对肠化腺体形态异常的改善、较高肠化亚型向相对较低肠化亚型转化等。
3.3.4. 从体质干预CAG
《素问·四调神大论》曰“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”，古人便早已认识到“治未病”的重要性，而医圣张仲景也在《伤寒论》中说到“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。“治未病”的核心思想简而言之即是“未病先防，已病防变”。CAG的发生发展不是一蹴而就，而是经过长期损伤导致的胃腺体萎缩或消失。中医认为该病病变早期是由于脾胃气虚，气血生化乏源，导致胃失濡养，腺体逐渐萎缩，疾病进一步发展，因虚致实，虚实夹杂，邪气侵犯胃体，使得慢性非萎缩性胃炎逐渐向慢性萎缩性胃炎，伴肠化、不典型增生，甚至癌变的趋势发展。“治未病”思想结合CAG患者的体质特点，从改变生活习惯、选方用药调整患者体质偏颇等方面加以干预，对防治CAG伴IM有着一定优势与前景。临床中还存在很多慢性胃炎患者无任何特殊症状，等到出现症状检查时已经进展到CAG，甚至出现了肠化，所以这类患者也可从调整其偏颇体质入手，达到减轻胃粘膜炎症，防止慢性胃炎的进一步发展的目的。如《素问·奇病论》说：“肥者令人内热，甘者令人中满”，这类人的体质多是湿热质，湿邪粘滞，阻滞气机，热邪则耗伤津液，久则中焦气血阴阳失衡，促成了疾病的发生发展。此类患者可以通过干预其饮食结构、用药时兼以清利湿热等方式调整偏颇体质，从而延缓甚至阻断病程的发展。虽然目前通过调整体质防治CAG的临床研究相对较少，未来还需要大量的临床观察及数据以进一步佐证其可行性。调整偏颇体质防治疾病会随着“治未病”思想的普及，终将是中医药的一大优势。
综上所述，CAG是一种临床常见疾病，其病因多样，发病机制尚不明确，对其有效的治疗方法也暂时还未出台强有力的共识意见或指南。但CAG作为一种癌前状态，近些年来，发病率也逐渐增高，所以有效的诊疗方案还需要大量的临床研究去证实。中医药在治疗CAG方面有着一定的优势与前景，可选择的治疗方法也很多，并且大多方案可合理、个体化的拟定，故中医药治疗CAG使胃黏膜腺体萎缩、中重度肠化生与不典型增生的病变缓解，甚至达到逆转的疗效获得了肯定。但中医药治疗CAG存在很多问题需要解决是不可否认的。首先，由于中医学的特点是讲究整体观念、辩证论治，所以不同医家对同一CAG患者会作出不同的病因病机阐释，给出的治疗方法也就不同。病因病机及治则的不统一使得临床疗效判定也难以统一，那么最终的研究结果也缺乏足够的说服力；其次，中医药治疗逆转CAG的研究报道虽多，但由于样本量较少以及研究仅停留在临床观察方面，没有对中药的作用机理作出分析，使得中医药治疗能够逆转CAG没有充足的客观依据故难以向大众推广；通调整体质防治CAG的临床研究相对较少，未来还需要大量的临床观察及数据以进一步佐证其可行性。中医药治疗CAG的疗效还有待更多的研究去证实，严格、合理、规范化的研究得出的结果才能有利于中医药的发展，才能让中医药治疗CAG在国际上也获得深远影响。
NOTES
*通讯作者。