Aβ状态调控ApoE ɛ4对MCI认知功能的影响
The Effect of A β Regulating ApoE ɛ4 on Cognitive Function in MCI
摘要: 目的：探讨不同 β淀粉样蛋白( β-amyloid, A β)状态调控ApoE ɛ4对轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)患者的认知功能(cognitive function)的影响。材料与方法：选取阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库中名421名MCI。收集他们的信息如性别、年龄、受教育年限、婚姻状况、 18F-florbetapir-PET (用于检测脑内A β沉积的放射性检查)、脑脊液(cerebral spinal fluid, CSF) A β、CSF tau蛋白、CSF p-tau蛋白、神经心理学量表等。根据载脂蛋白E (Apolipoprotein E, ApoE)基因型将MCI患者分为ApoE ɛ4(+)组(n=202)和ApoE ɛ4(−)组(n = 219)，进一步根据A β状态分为A β(+)亚组和A β(−)亚组。通过统计学方法比较对应分组之间的差异，并分析引起差异的原因。结果：在MCI患者的ApoE ɛ4(+)和ApoE ɛ4(−)分组中，A β(+)亚组的年龄均显著大于A β(−)亚组，差异具有统计学意义(P < 0.001)；A β(+)亚组的CSF A β比A β(−)亚组低，CSF tau、p-tau比A β(−)亚组高，差异均具有统计学意义(P < 0.001)。ApoE ɛ4(+)组A β(+)亚组的多项神经心理学量表测评差于A β(−)亚组，尤其是在反映记忆功能量表方面，差异具有统计学意义(P < 0.05)。结论：A β与ApoE ɛ4的相互作用引起了MCI患者的认知功能下降，其中记忆功能的下降更为明显。
Abstract: Objective: Exploring the effect of different β-amyloid (A β) regulating ApoE ɛ4 on cognitive function in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI). Methods: We selected 421 MCI patients from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). We collected their information, including gender, age, years of education, marital status, 18F-florbetapir-PET scan (a radiological test used to detect A β deposition in the brain), cerebrospinal fluid (CSF) A β, CSF tau protein, CSF p-tau protein, and neuropsychological test scores. Based on their Apolipoprotein E (ApoE) genotype, MCI patients were categorized into ApoE ε4(+) group (n = 202) and ApoE ε4(−) group (n = 219), further subdivided into A β(+) and A β(−) subgroups based on A β status. We compared the differences between corresponding groups using statistical methods and analyzed the factors contributing to these differences. Results: In the MCI patient groups with ApoE ε4(+) and ApoE ε4(−), the age of the A β(+) subgroup was significantly higher than that of the A β(−) subgroup, with the difference being statistically significant (P < 0.001); the CSF A β in the A β(+) subgroup was lower than those in the A β(−) subgroup, while the CSF tau and p-tau were higher, with the differences being statistically significant (P < 0.001). The ApoE ε4(+) group’s A β(+) subgroup performed worse on multiple neuropsychological scales compared to the A β(−) subgroup, particularly in memory function scales, with the difference being statistically significant (P < 0.05). Conclusion: The interaction between A β and ApoE ε4 leads to a decline in cognitive functions among MCI patients, with a particularly pronounced impairment in memory.
文章引用：王希田, 巴茂文. A β状态调控ApoE ɛ4对MCI认知功能的影响[J]. 临床医学进展, 2024, 14(8): 986-993. https://doi.org/10.12677/acm.2024.1482311

1. 引言

MCI是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)进展过程中非常重要的早期阶段，其核心症状是认知功能的轻度减退。目前对AD的研究在逐步深入，其病理学特征是Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs) [1] [2]。同时在2018年NIA-AA发布了新的AD研究框架，提出了A-T-N标准(A代表Aβ状态、T代表病理性tau，N代表神经变性)，对AD进行了生物学定义：AD是一个连续体，当A+时无论N的状态即说明存在AD病理性改变[3]-[5]，因此Aβ在AD的演变进展的过程中至关重要。而APOE ɛ4是AD重要的风险基因，对AD早期如MCI的预测有非常重要的意义，其可以调节Aβ的聚集、清除以及相关病理学发展等[6]。其中，Liu等[7]分析了ADNI数据库的1718名参与者，发现ApoE ɛ4以基因剂量依赖方式使Aβ沉积、tau/p-tau升高。Kantarci K和Liu等发现ApoE ɛ4携带者的MCI向AD转化的风险较非携带者能增加1倍以上[7] [8]。为了更好地研究风险基因与病理状态的相互作用，我们探讨了Aβ调控ApoE ɛ4对MCI认知功能的影响，旨在为MCI的早期预测提供帮助。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

从ADNI数据库中选取了符合条件的421名MCI患者。其纳入标准是：① 具有主观记忆障碍，并且有家属或临床医生等知情者证实；② 简明精神状态量表(Mini-Mental State Examination, MMSE) 24-30分；③ 临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR) 0.5分；④ 存在记忆客观损害的证据；⑤ 日常活动能力无明显缺损；⑥ 尚未达到痴呆的诊断标准。排除标准包括以下几种情况：① 受试者患有其他痴呆相关的神经系统疾病，如帕金森病、颅内肿瘤、慢性硬脑膜下血肿、有严重头部创伤史，或已知的大脑结构异常等；② 受试者在过去的两年内患有抑郁症，或根据DSM-IV标准判定的其他精神疾病；③ 受试者有其他任何显著的全身系统性疾病；④ 受试者正在服用以下药物，主要包括：治疗帕金森病的药物，含有抗胆碱能成分的抗抑郁药，含抗胆碱能成分的神经阻断剂，麻醉镇痛药等。有关ADNI的详细信息，包括参与者的纳入、排除标准以及完整的研究方案可访问网站https://www.adni-info.org/。

2.2. 研究方法

2.2.1. 资料收集

收集符合纳入标准的MCI患者的信息如性别、年龄、受教育年限、婚姻状况、18F-florbetapir-PET、ApoE基因型、CSF、神经心理学量表等。

2.2.2. 检测方法与判定标准

ApoE基因型、Aβ、CSF、神经心理学量表数据均来源于ADNI数据库。其中ApoE的测定方法为：使用Qiagen试剂盒从受试者外周血样本中提取DNA。采用聚合酶链反应–限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法分别检测rs7412和rs429358等位基因，rs7412和rs429358的单倍型最终决定ApoE基因型[9]。在本研究中ApoE(+)定义为携带ɛ4等位基因的患者(包括携带1个和2个)。18F-florbetapir是美国食品和药物管理局认证的用于检测脑内淀粉样蛋白沉积的放射性药物，其与脑内的淀粉样蛋白结合后产生一个正电子信号，并通过PET显像技术来检测Aβ斑块沉积情况。在本研究中，标准摄取值比率(SUVR)高于1.11，判定为Aβ阳性(Aβ+) [10]。CSF采集前要求患者禁食时间超过6小时，并由有资质的临床医生行腰椎穿刺术。CSF 样本使用的试剂盒为INNO-BIA A1zBio3免疫试剂盒，具体分析步骤参见既往采用相同标准化操作流程的文献[11]。CSF生物标志物包括：Aβ，tau蛋白(tau)，磷酸化tau (p-tau)。神经心理学量表包括反映记忆功能的量表：ADNI_MEM、PHC_MEM、RAVLT_immediate、RAVLT_learning、RAVLrgetting、RAVLT_perc_forgetting、LDELTOTAL，反映执行功能的量表：ADNI_EF、PHC_EXF、反映总体认知功能的量表：CDRSB、ADAS11、ADAS13、ADASQ4、MMSE、MOCA、mPACCdigit、mPACCtrailsB，反映语言功能的量表：PHC_LAN。

2.2.3. 分组情况

根据其ApoE基因型分为ApoE ɛ4(+)组(n = 202)和ApoE ɛ4(−)组(n = 219)；进一步根据Aβ状态不同分为Aβ(+)亚组和Aβ(−)亚组。

2.2.4. 观测结果

比较分组患者之间的一般资料，如性别、年龄、受教育年限、婚姻状况。校正相关因素后，再对比分组之间的CSF指标以及神经心理学量表的差异。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 26软件进行统计学处理。对于计量资料(如年龄，教育年限等人口统计学数据，脑脊液数据，神经心理学量表等)，符合正态分布的采用独立t检验来比较Aβ(+)组和(−)组的差异，若数据分布不服从正态分布则使用非参数检验。对于计数资料(如性别)，使用卡方检验进行统计检验。“均数 ± 标准差”表示计量资料，“例数(%)”表示计数资料。在Aβ(+)组和(−)组分别构建线性回归模型校正年龄、性别、婚姻状况、教育年限等对认知功能的影响。

3. 结果

3.1. 一般人口学统计

ApoE ɛ4(+)和ApoE ɛ4(−)组的Aβ(+)亚组的年龄均明显大于Aβ(−)亚组，差异有统计学意义(P < 0.05) (表1)。

Table 1. The general demographic characteristics of the subjects, according to Aβ status

表1. 按Aβ分层，研究对象的一般人口统计学特征

 ApoE ɛ4(+) n = 202

 ApoE ɛ4(−) n = 219
Aβ(+) 155

 Aβ(−) 47

 P值

 Aβ(+) 77

 Aβ(−) 142

 P值
年龄(岁)

 71.78 ± 6.45

 65.85 ± 7.58

 <0.001

 74.93 ± 6.95

 71.06 ± 7.41

 <0.001
性别(男，比例)

 84 (54.19%)

 29 (59.57%)

 0.364

 46 (59.74%)

 71 (50.00%)

 0.168
婚姻(已婚及占比)

 117 (75.48%)

 37 (78.72%)

 0.648

 62 (80.52%)

 101 (71.13%)

 0.128
受教育年数(年)

 16.12 ± 2.76

 16.30 ± 2.55

 0.778

 16.21 ± 2.69

 16.30 ± 2.46

 0.902

注：P < 0.05，具有统计学意义。

3.2. 脑脊液标记物分析

控制性别、年龄、婚姻状况、受教育年限后，ApoE ɛ4(+)组和ApoE ɛ4(−)组的Aβ(+)亚组均比Aβ(−)亚组的CSF Aβ水平显著降低，而CSF tau、p-tau水平显著升高，差异均有统计学意义(P < 0.05) (表2)。

Table 2. The analysis results of cerebrospinal fluid, according to Aβ status

表2. 按Aβ分层，脑脊液分析

 ApoE ɛ4(+) n = 202

 ApoE ɛ4(−) n = 219
Aβ(+) 155

 Aβ(−) 47

 P值

 校正
P值

 Aβ(+) 77

 Aβ(−) 142

 P值

 校正
P值
Aβ

 709.31 ± 227.13

 1255.21 ± 423.07

 <0.001

 <0.001

 868.85 ± 329.83

 1374.84 ± 347.43

 <0.001

 <0.001
TAU

 348.97 ± 137.14

 217.63 ± 75.08

 <0.001

 <0.001

 298.20 ± 138.29

 204.35 ± 73.47

 <0.001

 <0.001
PTAU

 35.07 ± 15.31

 18.96 ± 6.78

 <0.001

 <0.001

 29.64 ± 15.50

 17.90 ± 6.93

 <0.001

 <0.001

注：校正P：用线性回归模型校正了性别、婚姻、年龄、受教育年数；P < 0.05，具有统计学意义。

3.3. 神经心理学测评(认知功能)分析

控制性别、年龄、婚姻状况、受教育年限后，ApoE ɛ4(+)组的Aβ(+)亚组的多项神经心理学量表测评差于比Aβ(−)组(比如：ADNI_MEM、PHC_MEM、CDRSB、ADAS11、ADAS13、ADASQ4、RAVLT_immediate、RAVLT_learning、RAVLT_perc_forgetting、LDELTOTAL、mPACCdigit、mPACCtrailsB等)，差异有统计学意义(P < 0.05) (表3)。

Table 3. The comparison of neuropsychological test results between ApoE ɛ4(+) and ApoE ɛ4(−), according to Aβ status

表3. 按Aβ分层ApoE ɛ4(+)和ApoE ɛ4(−)神经心理学测试结果比较

 ApoE ɛ4(+) n = 202

 ApoE ɛ4(−) n = 219
Aβ(+) 155

 Aβ(−) 47

 P值

 校正
P值

 Aβ(+) 77

 Aβ(−) 142

 P值

 校正
P值
ADNI_MEM

 0.04 ± 0.63

 0.69 ± 0.55

 <0.001

 <0.001

 0.30 ± 0.63

 0.61 ± 0.66

 0.001

 0.058
ADNI_EF

 0.19 ± 0.89

 0.54 ± 0.77

 0.007

 0.918

 0.31 ± 0.99

 0.59 ± 0.76

 0.01

 0.618
PHC_MEM

 0.01 ± 0.48

 0.53 ± 0.43

 <0.001

 <0.001

 0.24 ± 0.49

 0.46 ± 0.52

 0.003

 0.119
PHC_EXF

 0.30 ± 0.55

 0.49 ± 0.45

 0.035

 0.988

 0.41 ± 0.62

 0.53 ± 0.49

 0.065

 0.892
PHC_LAN

 0.36 ± 0.50

 0.60 ± 0.42

 0.001

 0.362

 0.40 ± 0.50

 0.59 ± 0.46

 0.006

 0.129
CDRSB

 1.71 ± 0.99

 1.22 ± 0.67

 0.004

 0.005

 1.41 ± 0.82

 1.28 ± 0.79

 0.216

 0.649
ADAS11

 10.91 ± 4.71

 7.32 ± 3.18

 <0.001

 0.001

 9.71 ± 4.68

 7.79 ± 3.67

 0.004

 0.019
ADAS13

 17.86 ± 6.96

 11.43 ± 5.10

 <0.001

 <0.001

 15.36 ± 6.69

 12.42 ± 5.68

 0.002

 0.033
ADASQ4

 6.27 ± 2.56

 3.62 ± 1.85

 <0.001

 <0.001

 4.90 ± 2.40

 4.16 ± 2.38

 0.032

 0.327
MMSE

 27.59 ± 1.90

 28.49 ± 1.52

 0.004

 0.06

 27.96 ± 1.65

 28.59 ± 1.39

 0.004

 0.024
RAVLT_immediate

 33.24 ± 9.63

 40.96 ± 10.70

 <0.001

 0.001

 35.51 ± 10.13

 40.22 ± 11.48

 0.004

 0.143
RAVLT_learning

 3.94 ± 2.60

 5.89 ± 2.20

 <0.001

 <0.001

 4.68 ± 2.67

 5.02 ± 2.34

 0.212

 0.899
RAVLT_forgetting

 5.17 ± 2.16

 4.60 ± 2.56

 0.173

 0.182

 4.64 ± 2.31

 4.05 ± 2.70

 0.075

 0.221
RAVLT_perc_forgetting

 68.09 ± 28.98

 46.93 ± 28.44

 <0.001

 <0.001

 56.02 ± 29.76

 45.17 ± 31.42

 0.014

 0.116
LDELTOTAL

 5.96 ± 3.57

 8.57 ± 2.06

 <0.001

 <0.001

 6.90 ± 3.12

 8.21 ± 2.35

 0.003

 0.001
MOCA

 22.56 ± 3.06

 24.02 ± 3.00

 0.004

 0.212

 23.32 ± 2.96

 24.12 ± 2.87

 0.102

 0.383
mPACCdigit

 −7.31 ± 4.27

 −3.22 ± 2.92

 <0.001

 <0.001

 −5.47 ± 4.00

 −3.65 ± 3.24

 0.001

 0.009
mPACCtrailsB

 −6.24 ± 3.76

 −2.80 ± 2.50

 <0.001

 <0.001

 −4.76 ± 3.68

 −3.03 ± 2.94

 0.001

 0.014

注：校正P：用线性回归模型校正了性别、婚姻、年龄、受教育年限；P < 0.05，具有统计学意义。

4. 讨论

AD是一种神经系统退行性疾病，是包含神经病理改变到临床症状逐步出现的连续过程，MCI是其中的早期阶段。本研究发现无论ApoE ɛ4(+)组还是ApoE ɛ4(−)组的MCI患者，Aβ(+)亚组的年龄均大于Aβ(−)，这提示年龄是引起MCI患者Aβ阳性的重要因素。根据AD新的研究框架A-T-N，A+即表示从病理上属于阿尔茨海默病连续体，因此也印证了年龄是AD的重要危险因素。

关于AD的发病机制，目前倾向于淀粉样蛋白(Aβ)级联假说，而最新发布的A-T-N标准也说明了A的重要性：符合A+即属于阿尔茨海默病病理连续体。Aβ作为启动子，其异常沉积诱发了一系列级联病理变化，包括tau蛋白异常磷酸化、大量NFTs形成、神经细胞突触变性、神经细胞的损伤或缺失、炎性反应等，最终导致痴呆的发生[12]。当患者脑部的Aβ产生量、清除率不平衡后，Aβ的游离态单体聚集为不可溶性的沉淀，进而形成斑块，因此脑脊液Aβ降低[13]，在本研究中Aβ(+)亚组的脑脊液Aβ明显低于Aβ(−)组，符合脑脊液Aβ降低的病理机制。此研究也同时发现Aβ(+)组较Aβ(−)组的tau、p-tau明显升高，说明了Aβ参与调控tau蛋白的代谢，这也印证了Aβ是决定AD连续体的核心标记物。

在认知功能方面的探讨，本研究发现ApoE ɛ4(+)组的Aβ(+)亚组的认知功能较Aβ(−)亚组明显下降，且主要集中在反映记忆功能的相关量表，如ADNI_MEM、PHC_MEM、RAVLT_immediate、LDELTOTAL等，而ApoE ɛ4(−)组的两亚组之间的差异相对不明显，这提示Aβ联合APOE ɛ4在影响MCI患者认知功能尤其是记忆功能方面有重要作用。此前，Farlow及其同事[14]调查了494名MCI患者，发现其中ApoE ɛ4携带者的记忆功能和总体认知水平更差，而另一项研究也发现，ApoE ɛ4与中老年MCI的记忆功能受损相关联[15]。同时，有纵向研究也提示ApoE ɛ4阳性的MCI患者的认知功能下降更迅速[16]，ApoE ɛ4携带者可能要比非ApoE ɛ4携带者提前10余年患上AD [17]。ApoE是一种具有多态性的载脂蛋白，神经系统中的ApoE主要是由星形胶质细胞和少突胶质细胞产生的[18]，其对Aβ的聚集和清除有调节作用[19]。而ApoE的基因型分为ɛ2、ɛ3、ɛ4三个等位基因，其中ApoE ɛ4在AD中扮演着重要的负面角色[20]。已有影像学研究提示，APOE ɛ4患者的海马、杏仁核、内嗅皮层甚至整个脑体积的萎缩更为明显，可能与ApoE ɛ4参与调节的Aβ在脑内沉积对髓鞘的损伤作用有关，也可能与胆碱能神经元破坏以及胶质细胞活化有关[21] [22]。但ApoE ɛ4基因影响MCI认知功能的具体机制尚未完全清楚，可能是这些多通路的综合作用结果[23]-[25]。而在脑Aβ与认知功能相关性方面，ChetelatG等[26]在2011年研究分析了43名MCI和93名正常对照组的记忆与灰白质体积以及Aβ沉积的相关性，发现记忆障碍与Aβ沉积有关。Hedden等[27]在2013年回顾分析了老年人Aβ沉积与认知之间的关系，纳入16项研究(总样本量1278例)独立队列，只有情景记忆与Aβ显著相关(相关系数r = 0.12)，且相关程度明显大于其他认知域，而Aβ与执行功能、工作记忆、处理速度、视觉空间功能、语义记忆及总体认知功能无显著相关。Landau SM等[28]在2018年纵向研究了ADNI数据库142名基线认知正常老年人Aβ与记忆、执行的相关性，发现基线Aβ阳性个体中淀粉样蛋白的积累与较差的纵向记忆表现相关，但与执行功能的改变无关。Landau SM等[28]考虑执行功能没有下降的一个可能解释是，早期AD的神经元受损主要累及海马、内嗅皮层区域，并不涉及前额叶皮层。Tsoy E [29]等在2021年用脑健康评估(brain health assessment, BHA)测试评估记忆、执行功能、视空间等，发现在MCI组(n = 32)记忆功能能显著预测Aβ状态，且能较好鉴别Aβ阳性。因此目前研究提示Aβ与认知功能中的记忆功能存在相关性，但对执行功能、语言功能的影响缺乏足够的证据[30]。在本研究中，ApoE ɛ4、Aβ均参与影响了MCI患者的认知功能，这符合Farlow [14]、Zhang [31]等人的研究结果，但孰轻孰重以及两者影响认知功能的权重比例目前尚不明确，需要后续的分析研究。

通过上述研究发现，年龄是AD的重要危险因素，Aβ调控了tau蛋白的代谢，同时Aβ与ApoE ɛ4的相互作用导致了MCI患者的认知功能下降，其中主要表现在记忆功能方面。这有助于解释MCI患者早期的病理以及认知功能的变化，可以为早期诊治及预测提供帮助。需要注意的是该研究选取的是ADNI数据库患者，其主要研究人群为北美人群且白种人群占主要比例，是否同样适用于亚洲人群需进一步研证。

备 注

ADNI_MEM：ADNI记忆功能得分量表

ADNI_EF：ADNI执行功能得分量表

PHC_MEM：PHC记忆功能得分量表

PHC_EXF：PHC执行功能得分量表

PHC_LAN：PHC语言功能得分量表

CDRSB：临床痴呆评级量表

ADAS11：阿尔茨海默病认知量表11

ADAS13：阿尔茨海默病认知量表13

ADASQ4：阿尔茨海默病认知量表Q4

MMSE：简明精神状态量表

RAVLT_immediate：Rey听觉词语测验瞬时记忆量表

RAVLT_learning：Rey听觉词语测验学习量表

RAVLT_forgetting：Rey听觉词语测验遗忘量表

RAVLT_perc_forgetting：Rey听觉词语测验遗忘比率量表

LDELTOTAL：逻辑记忆-延迟回忆得分

MOCA：蒙特利尔认知评估量表

mPACCdigit：用数字表述的改良的临床前阿尔茨海默病认知复合量表

mPACCtrailsB：改良的临床前阿尔茨海默病B型认知复合量表

NOTES

*第一作者。

#通讯作者。

参考文献

[1] Castello, N.A., Green, K.N. and LaFerla, F.M. (2012) Genetic Knockdown of Brain-Derived Neurotrophic Factor in 3xTg-AD Mice Does Not Alter Aβ or Tau Pathology. PLOS ONE, 7, e39566.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039566
[2] Sun, Y., Wang, Z. and Huang, H. (2023) Roles of ApoE4 on the Pathogenesis in Alzheimer’s Disease and the Potential Therapeutic Approaches. Cellular and Molecular Neurobiology, 43, 3115-3136.
https://doi.org/10.1007/s10571-023-01365-1
[3] Drzezga, A., Grimmer, T., Henriksen, G., Mühlau, M., Perneczky, R., Miederer, I., et al. (2009) Effect of APOE Genotype on Amyloid Plaque Load and Gray Matter Volume in Alzheimer Disease. Neurology, 72, 1487-1494.
https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181a2e8d0
[4] Grimmer, T., Tholen, S., Yousefi, B.H., Alexopoulos, P., Förschler, A., Förstl, H., et al. (2010) Progression of Cerebral Amyloid Load Is Associated with the Apolipoprotein E Ε4 Genotype in Alzheimer’s Disease. Biological Psychiatry, 68, 879-884.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.05.013
[5] Ge, T., Sabuncu, M.R., Smoller, J.W., Sperling, R.A. and Mormino, E.C. (2018) Dissociable Influences of APOE Ε4 and Polygenic Risk of AD Dementia on Amyloid and Cognition. Neurology, 90, e1605-e1612.
https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000005415
[6] Wisniewski, T. and Drummond, E. (2020) APOE-amyloid Interaction: Therapeutic Targets. Neurobiology of Disease, 138, Article ID: 104784.
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2020.104784
[7] Liu, Y., Tan, L., Wang, H., Liu, Y., Hao, X., Tan, C., et al. (2015) Multiple Effect of APOE Genotype on Clinical and Neuroimaging Biomarkers across Alzheimer’s Disease Spectrum. Molecular Neurobiology, 53, 4539-4547.
https://doi.org/10.1007/s12035-015-9388-7
[8] Kantarci, K., Lowe, V., Przybelski, S.A., Weigand, S.D., Senjem, M.L., Ivnik, R.J., et al. (2012) APOE Modifies the Association between Aβ Load and Cognition in Cognitively Normal Older Adults. Neurology, 78, 232-240.
https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e31824365ab
[9] Saykin, A.J., Shen, L., Foroud, T.M., Potkin, S.G., Swaminathan, S., Kim, S., et al. (2010) Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Biomarkers as Quantitative Phenotypes: Genetics Core Aims, Progress, and Plans. Alzheimer’s & Dementia, 6, 265-273.
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2010.03.013
[10] Joshi, A.D., Pontecorvo, M.J., Clark, C.M., Carpenter, A.P., Jennings, D.L., Sadowsky, C.H., et al. (2012) Performance Characteristics of Amyloid PET with Florbetapir F 18 in Patients with Alzheimer’s Disease and Cognitively Normal Subjects. Journal of Nuclear Medicine, 53, 378-384.
https://doi.org/10.2967/jnumed.111.090340
[11] Shaw, L.M., Vanderstichele, H., Knapik‐Czajka, M., Clark, C.M., Aisen, P.S., Petersen, R.C., et al. (2009) Cerebrospinal Fluid Biomarker Signature in Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Subjects. Annals of Neurology, 65, 403-413.
https://doi.org/10.1002/ana.21610
[12] Ittner, L.M. and Götz, J. (2010) Amyloid-β and Tau—A Toxic Pas De Deux in Alzheimer’s Disease. Nature Reviews Neuroscience, 12, 67-72.
https://doi.org/10.1038/nrn2967
[13] Gonsalves, D., Jovanovic, K., Da Costa Dias, B. and Weiss, S.F.T. (2012) Global Alzheimer Research Summit: Basic and Clinical Research: Present and Future Alzheimer research. Prion, 6, 7-10.
https://doi.org/10.4161/pri.6.1.18854
[14] Farlow, M.R., He, Y., Tekin, S., Xu, J., Lane, R. and Charles, H.C. (2004) Impact of APOE in Mild Cognitive Impairment. Neurology, 63, 1898-1901.
https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000144279.21502.b7
[15] Ramakers, I.H.G.B., Visser, P.J., Aalten, P., Bekers, O., Sleegers, K., van Broeckhoven, C.L., et al. (2008) The Association between APOE Genotype and Memory Dysfunction in Subjects with Mild Cognitive Impairment Is Related to Age and Alzheimer Pathology. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 26, 101-108.
https://doi.org/10.1159/000144072
[16] Whitehair, D.C., Sherzai, A., Emond, J., Raman, R., Aisen, P.S., Petersen, R.C., et al. (2010) Influence of Apolipoprotein E ε4 on Rates of Cognitive and Functional Decline in Mild Cognitive Impairment. Alzheimer’s & Dementia, 6, 412-419.
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2009.12.003
[17] Quintas, J.L., Souza, V.C., Henriques, A.D., Machado‐Silva, W., Toledo, J.O., Córdova, C., et al. (2013) Lack of Association between Apolipoprotein e Genotypes and Cognitive Performance in the Non‐Demented Elderly. Psychogeriatrics, 14, 11-16.
https://doi.org/10.1111/psyg.12029
[18] Aghajanova, L., Horcajadas, J.A., Esteban, F.J. and Giudice, L.C. (2010) The Bone Marrow-Derived Human Mesenchymal Stem Cell: Potential Progenitor of the Endometrial Stromal Fibroblast. Biology of Reproduction, 82, 1076-1087.
https://doi.org/10.1095/biolreprod.109.082867
[19] Becker, C.M., Beaudry, P., Funakoshi, T., Benny, O., Zaslavsky, A., Zurakowski, D., et al. (2011) Circulating Endothelial Progenitor Cells Are Up-Regulated in a Mouse Model of Endometriosis. The American Journal of Pathology, 178, 1782-1791.
https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2010.12.037
[20] Zhang, B., Chen, W., Zhang, R., et al. (2015) Relationship between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Mild Cognitive Impairment in Chinese Population: A Meta Analysis. Journal of Southeast University, 34, 83-87.
[21] 朱小群, 周霞, 赵伟, 等. 载脂蛋白E基因型对遗忘型轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者磁共振波谱的影响[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(15): 1156-1161.
[22] 谷愉愉, 王丹, 龚晨, 等. ApoE基因多态性与轻度认知障碍的相关性研究[J]. 标记免疫分析与临床, 2021, 28(1): 5-10.
[23] Zhao, N., Liu, C., Qiao, W. and Bu, G. (2018) Apolipoprotein E, Receptors, and Modulation of Alzheimer’s Disease. Biological Psychiatry, 83, 347-357.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.03.003
[24] Zaliaduonyte-Peksiene, D., Simonyte, S., Lesauskaite, V., Vaskelyte, J., Gustiene, O., Mizariene, V., et al. (2013) Left Ventricular Remodelling after Acute Myocardial Infarction: Impact of Clinical, Echocardiographic Parameters and Polymorphism of Angiotensinogen Gene. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 15, 286-293.
https://doi.org/10.1177/1470320312471228
[25] 王理鑫, 胡春雨, 陈淅泠. 轻度认知功能障碍计算机辅助认知训练与LpPLA2和ApoEε4基因相关分析[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(14): 1827-1831.
[26] Chételat, G., Villemagne, V.L., Pike, K.E., Ellis, K.A., Bourgeat, P., Jones, G., et al. (2011) Independent Contribution of Temporal Β-Amyloid Deposition to Memory Decline in the Pre-Dementia Phase of Alzheimer’s Disease. Brain, 134, 798-807.
https://doi.org/10.1093/brain/awq383
[27] Hedden, T., Oh, H., Younger, A.P. and Patel, T.A. (2013) Meta-Analysis of Amyloid-Cognition Relations in Cognitively Normal Older Adults. Neurology, 80, 1341-1348.
https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e31828ab35d
[28] Landau, S.M., Horng, A. and Jagust, W.J. (2018) Memory Decline Accompanies Subthreshold Amyloid Accumulation. Neurology, 90, e1452-e1460.
https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000005354
[29] Tsoy, E., Strom, A., Iaccarino, L., Erlhoff, S.J., Goode, C.A., Rodriguez, A., et al. (2021) Detecting Alzheimer’s Disease Biomarkers with a Brief Tablet-Based Cognitive Battery: Sensitivity to Aβ and Tau Pet. Alzheimer’s Research & Therapy, 13, Article No. 36.
https://doi.org/10.1186/s13195-021-00776-w
[30] 黄艳露, 郭起浩. 神经心理评估的新进展: 认知功能与脑淀粉样蛋白沉积的关系[J]. 重庆医科大学学报, 2021, 46(11): 1287-1290.
[31] Zhang, C., Kong, M., Wei, H., Zhang, H., Ma, G. and Ba, M. (2020) The Effect of APOE ε4 on Clinical and Structural MRI Markers in Prodromal Alzheimer’s Disease. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery, 10, 464-474.
https://doi.org/10.21037/qims.2020.01.14

为你推荐
Baidu
map