1. 背景

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已经成为影响全球人类健康的一类重大疾病，其致残致死率的增幅均排在所有慢性疾病的前列[1]。全球人群中CKD的患病率约为9.1% [2]，我国CKD的患病率为8.2% [3]。全球人群中需要接受透析的终末期肾脏病(end-stage kidney disease, ESRD)患者约有490.2万~708.3万[4]，我国需要接受透析的ESRD患者有150多万[5]，造成严重的疾病负担。高血压是CKD发生发展公认的核心危险因素[6]，目前临床上广泛使用外周血压代替中心动脉压[7]，外周血压较中心动脉压有明显的放大现象[8]，并不能完全反映和代表真实的中心动脉压水平，Karamanoglu等[9]发现外周动脉血压与中心动脉压相差高达20.4 ± 2.6 mmHg。有研究认为中心动脉压与肾脏损害密切关联[10]，但是否与CKD进展至透析有关，尚无明确结论。因此，我们在本研究中探讨中心动脉压的关键指标是否是慢性肾脏病进展至透析的独立危险因素，以实现对CKD患者危险因素的早期无创识别。

2. 研究对象及方法

2.1. 研究对象

选取2017年02月至2019年10月在浙江省人民医院肾脏病科就诊的484例慢性肾脏病住院患者为研究对象，同时入院时接受无创动脉压的检测。

2.1.1. 纳入标准

1) 符合CKD诊断标准[11]；2) 从未行肾脏替代治疗；3) 具有完整的中心动脉血压关键参数(中心动脉收缩压(CSBP)和中心动脉脉压(CPP))、测量时间点28天内完整的实验室指标和临床资料；4) 年龄18~75岁。

2.1.2. 排除标准

1) Sphygmo Cor无创主动脉脉波分析仪系统操作指数 ≤ 80；2) 入院28天内接受透析治疗。

2.1.3. 分组

根据基线CSBP和CPP水平四分位数，分别将研究对象分为Q1，Q2，Q3和Q4组，将Q1组设为对照组。

截止至2022年02月随访结束，失访62例，入院28天内接受透析治疗的患者13例，89例SphygmoCor系统操作指数 ≤ 80，14例年龄 > 75岁，最终纳入分析306例。病人筛选和分组如图1所示。

2.2. 研究方法

从电子病历系统中检索患者信息。1) 人口学资料(年龄、性别、身高、体重)、行为习惯(吸烟史、饮酒史)、既往史(高血压史、糖尿病史、心血管疾病史、脑血管疾病史、服用降压药物史)；2) 实验室指标：空腹血糖、白蛋白、尿素氮、血肌酐、eGFR、血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血钾、血磷；3) 中心动脉血压关键参数：CSBP和CPP。

Figure 1. Flowchart

图1. 流程图

2.3. 统计学方法

服从正态分布的计量资料用均数 ± 标准差( $\bar{\text{x}}\pm \text{s}$)表示，满足正态分布和方差齐性检验的计量资料，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；不服从正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距) [M (P25, P75)]表示，两组间比较采用两独立样本秩和检验，多组间比较采用多样本秩和检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。分别绘制CSBP和CPP各组的Kaplan-Meier曲线，并通过对数秩(Log-Rank)检验评估差异的显著性。建立Cox比例风险回归模型以探索CSBP和CPP是否为慢性肾脏病进展至透析的独立危险因素，并做趋势性检验。p值为双侧，p < 0.05被认为差异有统计学意义。所有数据使用SPSS 26.0进行分析。

3. 结果

3.1. 研究人群的基线特征

在306例患者中，CSBP分组，Q1 (<111 mmHg)组73人，Q2 (111 to 124 mmHg)组81人，Q3 (124 to 138 mmHg)组78人，Q4 (≥138 mmHg)组74人。四组在年龄、体质指数(BMI)、CKD分期、高血压史、服用高血压药物史、糖尿病史、脑血管疾病史、空腹血糖、白蛋白、尿素氮、估算的肾小球滤过率(eGFR)、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白等特征的差异有统计学意义(p < 0.05)；在性别、吸烟史、饮酒史、心血管疾病史、血红蛋白、血钾、血磷等特征的差异无统计学意义(p > 0.05)。随着CSBP升高，患者年龄增大，BMI、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平升高，Q4组较Q1组明显升高，白蛋白、eGFR水平下降，Q4组较Q1组明显降低，CKD3至5期、高血压、服用高血压药物、糖尿病、脑血管疾病的患者比例增高，Q4组较Q1组明显增高。如表1所示。

Table 1. Group baselines based on CSBP quartile

表1. 根据CSBP四分位分组基线情况

注：CSBP，中心动脉收缩压；BMI，体质指数；CKD，慢性肾脏病；FBG，空腹血糖；Alb，白蛋白；BUN，尿素；Cr，肌酐；eGFR，估算的肾小球滤过率；Hb，血红蛋白；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；LDL-C，低密度脂蛋白；K，血钾；P，血磷；与Q1组比较，^ap < 0.05；与Q2组比较，^bp < 0.05。

在306例患者中，CPP分组如下，Q1 (<33 mmHg)组80人，Q2 (33 to 40 mmHg)组70人，Q3 (40 to 52 mmHg)组91人，Q4 (≥52 mmHg)组65人。四组在年龄、性别、CKD分期、高血压史、服用高血压药物史、糖尿病史、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、eGFR、血红蛋白等方面的差异有统计学意义(p < 0.05)；各组在BMI、吸烟史、饮酒史、心脑血管疾病史、白蛋白、血钾、血磷等方面的差异无统计学意义(p > 0.05)。随着CPP升高，患者年龄增大，空腹血糖、尿素氮、血肌酐水平升高，Q4组较Q1组明显升高，eGFR、血红蛋白水平下降，Q4组较Q1组明显降低，女性、CKD3至5期、高血压、服用高血压药物、糖尿病的患者比例增高，Q4组较Q1组明显增高。如表2所示。

Table 2. Group baselines based on CPP quartile

表2. 根据CPP四分位分组基线情况

注：CPP，中心动脉脉压；BMI，身体质量指数；CKD，慢性肾脏病；FBG，空腹血糖；Alb，白蛋白；BUN，尿素；SCr，血清肌酐；eGFR，估算的肾小球滤过率；Hb，血红蛋白；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；LDL-C，低密度脂蛋白；K，血钾；P，血磷。与Q1组比较，^ap < 0.05；与Q2组比较，^bp < 0.05；与Q3组比较，^cp < 0.05。

3.2. CPP和CSBP对CKD进展至透析的影响

随访至2022年2月，按照CPP水平分组的四组CKD患者进展至透析的发生率依次为3.7%、17.1%、14.3%、33.8%。采用Kaplan-Meier生存分析评估各组患者的肾脏累积生存率，随着CPP水平升高，肾脏累积生存率下降，进入透析越快，Log-Rank检验结果显示，差异有统计学意义(χ² = 19.777, p < 0.001)。如图2所示。

Figure 2. Kaplan-Meier survival curve for progression to dialysis in the CPP quartile group

图2. CPP四分位分组下进展至透析的Kaplan-Meier生存曲线

随访至2022年2月，按照CSBP水平分组的四组CKD患者进展至透析的发生率依次为5.5%、13.6%、16.7%、29.7%。采用Kaplan-Meier生存分析评估各组患者的肾脏累积生存率，随着CSBP水平升高，肾脏累积生存率下降，进入透析越快，Log-Rank检验结果显示，差异有统计学意义(χ² = 16.738, p < 0.001)。如图3所示。

Figure 3. Kaplan-Meier survival curve for progression to dialysis in the CSBP quartile group

图3. CSBP四分位分组下进展至透析的Kaplan-Meier生存曲线

3.3. CSBP和CPP与CKD患者进展至透析的关系

以CKD患者进展至透析为结局事件，观察时间从首次测量中心动脉压至患者进入透析或至2022年2月观察结束日，将中心动脉压关键参数CSBP和CPP按照四分位法分为Q1，Q2，Q3和Q4组，并以Q1组为参照，使用Cox回归模型进行分析。

按照CSBP水平分组的四组(Q1至Q4) CKD患者进展至透析的发病密度依次为18.26/千人年、45.27/千人年、55.56/千人年、99.10/千人年。模型一进行单因素Cox分析，结果显示，与Q1组相比，Q3、Q4组进展至透析的风险是Q1组的3.69倍(HR: 3.69, 95%CI: 1.20~11.34)和6.65倍(HR: 6.65, 95%CI: 2.29~19.35)，差异有统计学意义(p < 0.05)。模型二在校正性别和年龄后，结果显示，与Q1组相比，Q3、Q4组进展至透析的风险是Q1组的3.12倍(HR: 3.12, 95%CI: 1.00~9.73)和5.46倍(HR: 5.46, 95%CI: 1.83~16.26)，差异有统计学意义(p ≤ 0.05)。模型三在模型二的基础上进一步调整其他常见危险因素后(包括BMI、CKD分期、血脂、血钾、血磷、白蛋白、血红蛋白、疾病史、用药史)，结果显示，与Q1组相比，Q4组进展至透析的风险是Q1组的3.30倍(HR: 3.30, 95%CI: 1.01~10.75)，差异有统计学意义(p < 0.05)。从CSBP分组与CKD患者进入透析的变化趋势来看，随着CSBP水平的不断增加，CKD患者进入透析的风险逐渐增加(p for trend, p < 0.001)；校正年龄和性别混杂因素后，在模型2 (p for trend, p = 0.001)中，该结论仍然成立。但是在校正了更多混杂因素的模型3中，趋势变得不明显(p for trend, p = 0.067)。如表3所示。

Table 3. Risk of chronic kidney disease entering dialysis in the CSBP quartile group

表3. CSBP四分位分组下慢性肾脏病进入透析的风险

注：CSBP，中心动脉收缩压。^a模型一未校正；^b模型二校正年龄、性别；^c模型三校正年龄、性别、BMI、CKD分期、血脂、血钾、血磷、白蛋白、血红蛋白、疾病史、用药史。

按照CPP水平分组的四组(Q1至Q4)组CKD患者进展至透析的发病密度依次为8.33/千人年、57.14/千人年、47.62/千人年、112.82/千人年。模型一进行单因素COX分析，结果显示，与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组进展至透析的风险是Q1组的5.28倍(HR: 5.28, 95%CI: 1.49~18.72)、4.29倍(HR: 4.29, 95%CI: 1.22~15.07)和11.22倍(HR: 11.22, 95%CI: 3.35~37.62)，差异有统计学意义(p < 0.05)。模型二在校正性别和年龄后，结果显示，与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组进展至透析的风险是Q1组的5.30倍(HR: 5.30, 95%CI: 1.48~18.99)、4.00倍(HR: 4.00, 95%CI: 1.10~14.49)和10.47倍(HR: 10.47, 95%CI: 2.91~37.67)，差异有统计学意义(p < 0.05)。模型三在模型二的基础上进一步调整其他常见危险因素后(包括BMI、CKD分期、血脂、血钾、血磷、白蛋白、血红蛋白、疾病史、用药史)，结果显示，与Q1组相比，Q4组进展至透析的风险是Q1组的3.75倍(HR: 3.75, 95%CI: 1.07~13.12)，差异有统计学意义(p < 0.05)。

从CPP分组与CKD患者进入透析的变化趋势来看，随着CPP水平的不断增加，CKD患者进入透析的风险逐渐增加(p for trend, p < 0.001)；校正年龄、性别等其他混杂因素后，在模型2 (p for trend, p < 0.001)和模型3 (p for trend, p = 0.038)中，该结论仍然成立。如表4所示。

Table 4. Risk of chronic kidney disease entering dialysis in the CPP quartile group

表4. CPP四分位分组下慢性肾脏病进入透析的风险

注：CPP，中心动脉脉压。^a模型一未校正；^b模型二校正年龄、性别；^c模型三校正年龄、性别、BMI、CKD分期、血脂、血钾、血磷、白蛋白、血红蛋白、疾病史、用药史。

4. 讨论

以往研究发现中心动脉压较外周动脉压与全身靶器官损害更密切相关，即便仅存在部分危险因素(如高血压、糖尿病等)而尚未出现靶器官损害者，这种相关性已存在，并且能更好预测各人群终点事件(心血管疾病、全因死亡等)的发生风险[12]-[17]。目前罕有研究探论中心动脉压与未行肾脏替代治疗的CKD人群疾病进展至透析的关系，且现有的研究并未有统一的结论。

本研究通过无创测量患者中心动脉血压的关键数值CSBP和CPP，探讨了其与CKD患者疾病进展透析的关系，结果发现，CSBP和CPP不仅是CKD患者进入透析的独立危险因素，并且CKD患者合并高水平的CSBP和CPP，进入透析的风险显著高于CSBP和CPP低水平。这表明，在CKD患者中检测无创动脉压的关键指标CSBP和CPP，可能帮助早期识别CKD患者进入透析的高风险人群，进而实现早期干预。

在前瞻性慢性肾功能不全队列(CRIC)中研究发现[18]，CPP、CSBP是肾功能快速减退和死亡的独立危险因素，当CPP > 50 mmHg、CSBP > 125 mmHg时，患者进展至ESRD和eGFR较基线下降50%的风险显著增加。Briet等[19]研究发现，CPP与CKD患者疾病进展至ESRD独立相关，在校正各种混杂因素后，多因素Cox回归分析结果显示，患者进展至ESRD的风险随着CPP升高而增加，CPP每增加10 mmHg，疾病进展至ESRD相对风险增加24% (HR: 1.24: 95%CI: 1.03~1.49; p = 0.02)。上述研究结果均提示，CSBP、CPP可以作为不同的肾脏事件的独立预测因子，其水平越高，疾病进展至ESRD的风险越大。且在各种中心动脉压测量值中，CPP的预测能力似乎最佳。我们的研究结果对上述的研究结论做了很好的补充，肯定了CSBP和CPP这两个关键指标在CKD患者中表现出来的独立危险因素。

理论上中心动脉压反映机体血压变化情况的敏感性强于外周动脉压，能更直接、准确的反映肾脏的血流灌注情况[20]。有研究发现中心动脉压与eGFR水平相关[21]。本研究发现，高CPP、CSBP的患者肾功能较差；CKD 3~5期患者的CPP、CSBP较CKD1期患者明显增高。这与之前的研究一致，Townsend等[22]研究发现，在未接受透析治疗的2~4期CKD患者中，CPP ≥ 50 mmHg的患者比例依次为19%、26%、36%、44%。一项基于血压正常和未治疗的高血压人群中进行的横断面研究表明[15]，CSBP、CPP与eGFR显著相关(r = −0.179、−0.187; p < 0.05)，尽管外周血压也与eGFR相关(r = −0.170、−0.131; p < 0.05)，但校正其他混杂因素后显示，只有CSBP仍与eGFR显著负相关。一项基于无CKD的北京社区人群的大规模前瞻性研究发现[23]，CSBP、PSBP均是远期肾功能下降的独立预测因素(HR: 2.10; 95%CI: 1.48~2.97; p < 0.001、HR: 1.20; 95%CI: 1.11~1.30; p < 0.001)，在多因素回归校正常见危险因素后，PSBP的预测作用不再显著。同时，中心动脉压与心、脑疾病密切关联。心血管疾病患者的中心动脉血压显著增高，CPP > 50 mmHg的患者未来5年发生心血管事件的概率正常人的2倍多[24]。高中心动脉压(尤其是CPP)增加脑血管事件风险[25]。现有的观点认为中心动脉压可能是评价降压药物疗效的决定因素[26]，这为血压管理提供了新的新方向，可以优化抗高血压治疗方案。由此可见，中心动脉压可能有着外周动脉压无法替代的临床价值。

中心动脉压是指升主动脉根部血管所承受的侧压力。临床上测量中心动脉压最准确的方法是心导管插入升主动脉后连接压力传感器直接测量，但由于其为有创性操作，且设备昂贵、对操作者技术要求高，限制了其在临床上应用。为了弥补导管法的不足，无创测量中心动脉压的方法不断被提出，目前常用的是传递函数法[27]，先通过计算机确定中心动脉压与桡动脉压的函数关系，再计算出中心动脉压，本研究使用的Sphygmo Cor无创主动脉脉波分析仪就是基于这种方法。Gotzmann等[28]发现SphygmoCor设备测得的中心动脉压与导管法测得的中心动脉压高度相关(CSBP: R² = 0.864, p < 0.001; CDBP: R² = 0.772, p < 0.001)，且测量结果误差为−5.0 ± 7.7 mmHg。Karamanoglu等[9]发现SphygmoCor设备测得的中心动脉血压和有创测得的中心动脉血压相差2.4 ± 2.6 mmHg，而外周动脉血压与中心动脉压相差高达20.4 ± 2.6 mmHg。无创法测得的中心动脉压与有创中心动脉压有较高的一致性[29]，目前无创中心动脉压仍处于研究阶段，未得到广泛应用，未来可在临床上进一步推广。

本研究尚存在一定的局限性。首先，选取CKD患者为研究对象，无法确定其他人群中心动脉压与肾功能快速下降至透析的关系。其次，部分研究对象接受降压治疗，测量值不能反映真实中心动脉血压水平，可能会低估或高估其与CKD进展至透析的关系。最后，本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，未考虑随访期间中心动脉血压的动态变化，未来仍需要多中心、大样本前瞻性研究进一步验证，并确定需进行干预的CSBP、CPP具体值。

综上所述，在未行肾脏替代治疗的CKD人群中，中心动脉压的CSBP和CPP升高是患者进入透析的独立危险因素。另外，无创中心动脉压测量具有操作简单、高效、重复性好、低成本等优点，可以大规模使用，方便病人动态监测，有助于早期识别预后不佳的高危人群，达到及时干预、延缓疾病进展的目的。

基金项目

浙江省中医药管理局课题[2018ZA010]。

参考文献