摘要:目的：借助现实医疗大数据平台进行重庆市2型糖尿病患者的流行特征和药物利用情况分析；比较迟发性患者和早发性患者在药物利用和疗效的差异并分析其影响因素，为重庆市2型糖尿病患者临床用药提供参考。方法：选取“医渡云”医疗大数据平台2019年1月1日至2021年12月31日的2型糖尿病患者病历数据，使用卡方检验比较早发性患者和迟发性患者的流行特征、用药和疗效情况；使用非条件logistic回归分析患者疗效的影响因素，检验水准取
α= 0.05。结果：早发性患者和迟发性患者在年龄、性别、病程、和合并症方面的差异有统计学意义。降血糖药物使用频率由高到低排名为：胰岛素、二甲双胍、
α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠–葡萄糖转运蛋白2抑制剂和磺脲类药物。早发性患者和迟发性患者用药结构的差异存在统计学差异，早发性患者更倾向于胰岛素相关的药物使用方案，而迟发性患者倾向于口服降血糖药物的药物治疗方案。重庆市2型糖尿病患者血糖控制达标率为53.4%，迟发性2型糖尿病患者血糖控制达标患者为53.5%，早发性2型糖尿病患者血糖控制达标患者为53.4。患者疗效的因素包括：病程、年龄、吸烟史、饮酒史、是否使用联合用药、糖化血红蛋白水平和合并症数量。早发性患者的疗效受病程、吸烟史、饮酒史、糖化血红蛋白影响，而迟发性患者的疗效受病程、饮酒史、合并症和是否联合用药影响。结论：重庆市2型糖尿病应关注早发性患者和迟发性患者用药结构的差异，临床上应重视病程长、具有吸烟饮酒史、糖化血红蛋白异常和具有合并症的患者，采取合理的联合用药方案来有效地控制血糖，提高患者的疗效。
Abstract:Objective: This study aims to analyze the characteristics and drug utilization of patients with type 2 diabetes in Chongqing using a real-world medical big data platform. It also aims to compare the differences in drug utilization and efficacy between late-onset patients and young-onset patients and to analyze their influencing factors, providing reference for clinical medication in patients with type 2 diabetes. Methods: The medical records of type 2 diabetes patients on the “Yidu Cloud” medical big data platform from January 1, 2019, to December 31, 2021, were selected. The characteristics, medication patterns, and efficacy were compared between young-onset patients and late-onset patients using the chi-square test. The influencing factors of patient efficacy were analyzed using unconditional logistic regression, with a significance level set at
α= 0.05. Results: Statistically significant differences were observed between early-onset patients and late-onset patients in terms of age, gender, disease duration, and comorbidities. The frequency of hypoglycemic drug use, in descending order, was: insulin, metformin,
α-glucosidase inhibitors, sodium-glucose transporter 2 inhibitors, and sulfonylureas. There was a significant difference in medication patterns between early-onset patients and late-onset patients, with young-onset patients more likely to use insulin-related regimens and late-onset patients more likely to use oral hypoglycemic drugs. The blood glucose control rate among type 2 diabetes patients in Chongqing city is 53.4%, and the rate of blood glucose control in late-onset patients is 53.5%, while the rate of blood glucose control in young-onset patients is 53.4%. Factors influencing patients’ outcomes included disease duration, age, smoking history, drinking history, concomitant medication use, glycosylated hemoglobin levels, and the number of comorbidities. The efficacy of early-onset patients was affected by disease duration, smoking history, drinking history, and glycosylated hemoglobin, while the efficacy of late-onset patients was influenced by disease duration, drinking history, comorbidities, and the use of combined medications. Conclusion: In managing type 2 diabetes in Chongqing, it is important to consider the difference in medication patterns between young-onset and late-onset patients. Clinical attention should be paid to patients with a long disease duration, a history of smoking and drinking, abnormal glycosylated hemoglobin, and more comorbidities. Adopting a reasonable combination medication regimen can effectively control blood sugar and improve patient outcomes.
1. 引言
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起 [1] 。临床表现为“三多一少”：多饮、多食、多尿和体重减少，如果不能有效地控制血糖，糖尿病会导致失明、截肢、肾衰竭、心脑血管疾病等严重并发症甚至死亡 [2] 。糖尿病按发病机制主要分为1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)、妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)和其他特殊类型糖尿病，其中2型糖尿病最为常见，其机制表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗性胰岛β细胞功能损伤 [3] 。根据发病年龄差异，T2DM可以分为两个群体：早发性糖尿病(YOD)和迟发性糖尿病(LOD)，其风险因素和治疗方案各不相同 [4] [5] [6] [7] 。目前我国成年人糖尿病患病率高达11.2% [8] ，而2018年重庆市糖尿病患病率达到了17.9% [9] 。国内各省均广泛开展了2型糖尿病患者的药物利用研究，但结果各不相同 [10] [11] [12] [13] [14] 。重庆地区缺乏相关研究为临床用药提供参考依据。国内的研究尚未关注到患病率日渐上升的早发性患者的流行特征和用药情况 [10] [11] [12] [13] [14] 。因此本研究借助与真实医疗数据对重庆地区2型糖尿病早发性患者和迟发性患者的流行特征和药物利用进行比较，同时对影响患者疗效的影响因素进行分析。
2. 资料和方法
2.1. 资料来源
基于“医渡云”医疗大数据平台，主要收集2019年1月1日至2021年12月31日的糖尿病患者的电子病历资料，电子病历主要来源于重庆地区6所三级综合医院。患者纳入排除标准如下：
纳入标准：
1) 患者年龄≥ 18岁，主诊断“2型糖尿病”的患者；
2) 患者就诊时间段位于2019年1月1日至2021年12月31日；
3) 实验室检查数据、药物利用数据均完整的患者；
4) 就诊于内分泌相关科室。
排除标准：
1) 重要变量缺失过多，诊断不明确者；
2) 妊娠期糖尿病、1型糖尿病患者及其他特殊类型糖尿病患者。
患者筛选流程图如图1。
2.2. 数据清洗
疾病诊断数据的清洗：根据国际疾病分类标准编码ICD-10采用人工对照法标准化处理疾病诊断数据，无法确定类型的诊断均予排除。
用药数据的清洗：根据药物的解剖学、治疗学及化学分类法(ATC)和新编药物学(第17版)采用人工对照法对药物名称和种类进行标准化处理。
2.3. 指标定义
糖化血红蛋白异常定为：糖化血红蛋白水平(HbA1c)水平≥ 6.5% [8] 。吸烟史定义为连续或累积吸烟超过6个月，每天至少抽一支烟，且近半年仍在吸烟 [15] ；饮酒史定义为每周至少饮酒一次，饮酒量不限，且近半年仍在饮酒 [16] 。
早发性患者定义为：18岁≤患者发病年龄< 40岁；迟发性患者定义为：患者发病年龄≥ 40岁 [4] [5] [6] [7] 。年龄段划分：青年组：18~39岁；中年组：40~59岁；老年组：≥ 60岁 [8] 。患者病程划分为：病程较短组：病程< 5年；病程较长组：病程≥ 5年 [8] 。
单一用药：是指在单次治疗过程中只使用一种类型的药物或在一次就诊记录中仅使用一种药物；联合用药：是指在单次治疗的过程中同时使用两种及以上的降血糖药物，主要分为二联用药、三联用药和四联及以上联合用药。
血糖控制达标率：血糖控制达标率=研究期间血糖控制达标的人数/研究总人数*100%，达标标准为出院前最后一次测量的空腹血糖或门诊记录的最后一次空腹血糖(FBG) ≤ 7 mmol/L，否则为不达标 [8] 。
2.4. 统计学方法
分类资料以例数(百分比)表示，使用卡方检验进行组间比较；使用非条件二元Logistic回归模型研究在总人群中，早发性患者和迟发性患者中影响疗效的影响因素。本研究中的统计分析均使用SPSS 24.0进行，检验水准取α = 0.05。
3. 结果
3.1. 2型糖尿病患者人群基本特征
本研究共纳入3943名患者，其中男性1914人(54.8%)，女性1579人(45.2%)。早发性患者共356例(10.2%)，迟发性患者3137例(89.8%)。早发性患者年龄分级低于迟发性患者，P< 0.001。早发性患者中男性比例高于迟发性患者男性比例，P< 0.001。早发性患者病程≥ 5年患者比例低于迟发性患者，P< 0.001。早发性患者高脂血症比例高于迟发性患者，其他并发症比例低于迟发性患者，详见表1。
Table 1. Comparison of basic characteristics between YOD and LOD n (%)
表1. 早发性和迟发性患者基本特征比较n (%)
注：#：迟发性患者与早发性患者进行比较
3.2. 2型糖尿病患者药物利用情况
本研究中2型糖尿病患者药物使用频率由高到低依次为：胰岛素(Insulin)、二甲双胍(Metformin, MET)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors, AGI)、钠–葡萄糖转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter two inhibitors, SGLT-2i)、磺脲类药物(Sulfonylureas, SUs)、二肽基肽酶-4抑制剂(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DDP-4i)、格列奈类药物(Glinides)和噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinedione, TZD)。详见表2。
Table 2. Ranking of medication usage frequency in T2DM patients
表2. 2型糖尿病患者药物使用频率排名
3.3. 早发性与迟发性患者药物利用方案比较
Table 3. Comparison of drug use between YOD and LOD n (%)
表3. 早发性和迟发性患者用药方案排名前五位的比较n (%)
注：*：早发性患者与迟发性患者进行比较；&：由于四联及以上的联合用药种类多且每一种用药方案所占总人数的比例均很小，因此未在表格中展示每一种用药方案的患者数和所占比例。
Table 4. Logistic regression analysis of blood glucose control in the entire sample
表4. 总人群血糖控制影响因素的logistic回归分析
注：研究总人数N = 3943；§：模型按照性别、年龄、病程、吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、是否联合用药、糖化血红蛋白以及合并症数量进行校正。
Table 5. Logistic regression analysis of blood glucose control in LOD
表5. 迟发性患者血糖控制影响因素的logistic回归分析
注：研究总人数N = 3137；¥：模型按照性别、年龄、病程、吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、是否联合用药、糖化血红蛋白以及合并症数量进行校正。
Table 6. Logistic regression analysis of blood glucose control in YOD
表6. 早发性患者血糖控制影响因素的logistic回归分析
注：研究总人数N = 356；^：模型按照性别、年龄、病程、吸烟史、饮酒史、糖化血红蛋白以及合并症数量进行校正。
本研究中早发性患者和迟发性患者的用药差异在单一用药中体现为早发性患者使用胰岛素的比例高于迟发性患者，P< 0.001，而迟发性患者使用磺脲类药物的比例高于早发性患者，P= 0.025。早发性患者与迟发性患者在二联用药结构上的差异体现在：早发性患者使用MET + Insulin比例高于迟发性患者，P< 0.001，而迟发性患者使用MET + SUs的比例高于早发性患者，P= 0.032；迟发性患者使用Glinides + Insulin的比例亦高于早发性患者，P= 0.009。早发性患者与迟发性患者在三联用药结构上的差异体现在：早发性患者使用MET + DDP-4i + Insulin的比例高于迟发性患者，P< 0.001早发性患者使用MET + AGI + Insulin的比例亦高于迟发性患者，P= 0.047。详见表3。
3.4. 2型糖尿病患者疗效影响因素分析
本研究发现：在2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为1867例(53.4%)；血糖控制不达标患者为1626例(46.6%)。年龄处于40~59岁的患者血糖控制达标是18~39岁患者的2.350倍，P< 0.001；而年龄处于≥ 60的患者血糖控制达标是18~39岁患者的2.103倍，P< 0.001。病程≥5年的患者血糖控制只有病程< 5年患者的0.150倍，P< 0.001。有吸烟史的患者的血糖控制达标是没有吸烟史患者的0.774倍，P=0.032。有饮酒史的患者的血糖控制达标是没有饮酒史患者的0.494倍，P< 0.001。使用联合用药方案的患者的血糖控制达标是单一用药患者血糖控制达标的2.337倍，P< 0.001。糖化血红蛋白异常的患者的血糖控制达标只有糖化血红蛋白正常患者的0.752倍，P= 0.007。有一种合并症的患者的血糖控制达标为没有合并症患者的0.478倍，P< 0.001。有两种合并症的患者的血糖控制达标为没有合并症患者的0.273倍，P< 0.001。详见表4。
3.5. 迟发性患者疗效影响因素分析
本研究发现：在迟发性2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为1677例(53.5%)；血糖控制不达标患者为1460例(46.5%)。年龄处于≥60的患者血糖控制达标是40~59岁患者的0.859倍，P< 0.001。病程≥5年的患者血糖控制只有病程< 5年患者的0.159倍，P< 0.001。有饮酒史的患者的血糖控制达标是没有饮酒史患者的0.552倍，P< 0.001。使用联合用药方案的患者的血糖控制达标是单一用药患者血糖控制达标的2.270倍，P< 0.001。有一种合并症的患者的血糖控制达标为没有合并症患者的0.433倍，P< 0.001。有两种合并症的患者的血糖控制达标为没有合并症患者的0.258倍，P< 0.001。详见表5。
3.6. 早发性患者疗效影响因素分析
本研究发现：在早发性2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为190例(53.4%)；血糖控制不达标患者为166例(46.6%)。病程≥ 5年的患者血糖控制只有病程< 5年患者的0.082倍，P< 0.001。有吸烟史的患者的血糖控制达标是没有吸烟史患者的0.391倍，P= 0.011。有饮酒史的患者的血糖控制达标是没有饮酒史患者的0.189倍，P< 0.001。糖化血红蛋白异常的患者的血糖控制达标只有糖化血红蛋白正常患者的0.223倍，P< 0.001。有两种合并症的患者的血糖控制达标为没有合并症患者的0.554倍，P< 0.001。详见表6。
4. 讨论
4.1. 2型糖尿病患者流行特征和用药情况
本研究共纳入分析3493名患者，其中早发性患者共356例(10.2%)，患病率低于国外的相关研究，可能和地域差异有关 [17] [18] 。早发性患者中男性比例和患高脂血症的比例高于迟发性患者，这与部分研究中早发性患者的特征吻合，他们具有较高的肥胖概率和不良生活习惯，其中男性患者占比较高 [18] 。迟发性患者占比较大，且病程随着年龄的增长一般较长，故病程长的患者比例高于早发性患者。
本研究药物分析结果显示药物使用频率由高到低依次为：胰岛素、二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠–葡萄糖转运蛋白2抑制剂、磺脲类药物、二肽基肽酶-4抑制剂、格列奈类药物和噻唑烷二酮类药物，这与《中国2型糖尿病防治指南–2020版》的建议存在一定差异，主要体现在本研究中患者使用胰岛素的比例较高，而新型糖尿病药物的使用频率较高，这可能是由于我们的患者均来自于大型综合三级医院，患者病情相对一级二级医疗机构更复杂，血糖更加难以控制，医生需要优先考虑使用胰岛素快速地控制血糖以减少高血糖带来地危害和并发症的可能性之后使用口服降血糖药物 [8] 。本研究发现二甲双胍依然是口服降血糖药物中使用频率最高的药物，与《中国2型糖尿病防治指南-2020版》的建议一致 [8] 。新型降血糖药物α-葡萄糖苷酶抑制剂因为对进食主食后的餐后高血糖的控制效果较为突出，中国或亚洲的2型糖尿病患者人群以碳水化合物作为主食为主，因此其使用频率较高，这与部分研究的结果一致，他们的研究结果表明亚洲2型糖尿病患者使用α-葡萄糖苷酶抑制剂的比例明显高于欧美国家 [19] [20] 。SGLY-2i对合并心血管疾病的2型糖尿病患者有很好的治疗效果，并具有不良反应发生率极低的优势，使用率也较高 [21] 。而TZD则因为相关研究报告的潜在心血管风险有关，使用率最低 [22] 。
本研究发现总体来说早发性患者和迟发性患者用药结构的差异主要体现在早发性患者使用胰岛素相关的药物治疗方案的比例较高，而迟发性患者使用口服降血糖药物相关药物治疗方案的比例较高，这与国内外其他研究有一定差异 [23] [24] [25] 。原因可能为早发性患者中合并肥胖和不良生活习惯的患者比例更大，需要优先考虑使用胰岛素有效地控制血糖，且早发性患者对胰岛素的依从性好于迟发性患者，因此早发性患者胰岛素相关的药物治疗方案使用比例更高，而迟发性患者胰岛素使用比例较低。
4.2. 2型糖尿病患者疗效影响因素分析
本研究发现：在2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为1867例(53.4%)，在迟发性2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为1677例(53.5%)，在早发性2型糖尿病患者中，血糖控制达标患者为190例(53.4%)，与国内其他研究存在一定地域差异 [26] [27] 。在血糖控制达标率上总人群和早发性患者、迟发性患者中没有显著差异。在总人群中年龄组较小、病程较长、有吸烟史、有饮酒史、糖化血红蛋白异常、合并症数量较多的患者他们的血糖控制情况更差，而使用联合用药的患者血糖控制情况较好。这与其他的研究结果一致，有研究认为，病程较长的患者会出现胰岛素分泌功能逐渐下降，且细胞对胰岛素的敏感性也降低的情况，病程较长更容易导致多种病理生理变化，使病情更加复杂，这使得简单的药物治疗方案很难实现良好的血糖控制 [28] 。也有证据表明，不良的生活习惯如吸烟和饮酒，会使2型糖尿病患者血糖控制达标率降低 [29] [30] 。糖化血红蛋白作为一个最直观地血糖控制效果的指标，在入院时处于异常水平时则说明患者短期血糖控制情况较差，《中国2型糖尿病防治指南-2020版》就提出患者入院时HbA1c水平较高时可以起始二联口服降血糖药物 [8] 。随着合并症数的增多，患者的血糖控制情况则越差，这与类似的研究结论一致 [23] [24] [25] 。
本研究还发现：在早发性患者中病程、有吸烟史、有饮酒史、糖化血红蛋白异常、合并症数≥2的患者血糖控制情况较差，使用联合用药则没有显著改善血糖控制效果，使用联合用药的早发性患者血糖控制达标的患者比例为54.6%，未使用联合用药的早发性患者血糖控制达标的患者比例为50.8%，P = 0.502，差异没有统计学意义。一份早发性2性糖尿病患者的东西方研讨会报告就指出，早发性患者的药物依从性和疾病控制情况均较差，同时早期罹患糖尿病还会显著增加早发性患者晚期并发症的风险 [31] 。可能的原因是早发性患者的血糖控制难度因为早期的生理状况恶化，健康代谢受损且合并严重肥胖等因素，血糖控制难度大于迟发性患者发病时的血糖控制难度，导致联合用药的作用并不显著 [18] 。
在迟发性患者中，年龄组较大、病程较长、有饮酒史、有合并症的患者血糖控制情况较差，而使用联合用药可以显著改善患者血糖控制情况，糖化血红蛋白对迟发性患者的血糖控制情况没有显著影响，糖化血红蛋白异常的迟发性患者的血糖控制达标的患者比例为45.7%，糖化血红蛋白正常的迟发性患者的血糖控制达标的患者比例为55.2%，P= 0.196，差异没有统计学意义。可能的原因是迟发性患者的病程较长，糖化血红蛋白显示的是短期的血糖控制效果，导致迟发性患者的远期血糖控制效果受其影响较小。
可以看出在早发性患者与迟发性患者血糖控制影响因素的差异在于合并症数需较多时方可影响早发性患者的血糖控制效果，而合并症数只需较少时即可影响迟发性患者的血糖控制效果。而糖化血红蛋白对迟发性患者血糖控制效果的影响程度不显著，联合用药对早发性患者的血糖控制效果不显著。值得注意的是本研究早发性患者样本量较少，亦可能造成分析结果不理想，造成早发性患者联合用药对血糖控制效果的影响不显著，后续靠考虑扩大样本量进行研究。
综上所述，重庆市2型糖尿病患者中早发性患者的患病率值得关注。药物使用以胰岛素、二甲双胍和新型降血糖药物为主，早发性患者与迟发性患者的用药结构存在差异，早发性患者倾向于使用胰岛素相关的药物使用方案，而迟发性患者倾向于使用口服降血糖药物相关的药物使用方案。在临床2型糖尿病患者用药时应关注年龄组较大、病程较长、有不良生活习惯、糖化血红蛋白异常以及合并症较多的患者，合理采用联合用药方案科学有效地控制血糖，提高2型糖尿病患者的治疗效果和生活质量。
致谢
感谢重庆医科大学医学信息学院和医渡云科技有限公司提供的数据支持。
基金项目
本研究资金支持来源：2021年重庆医科大学智慧医学培育项目(项目编号：ZHYX202127)和重庆市教委人文社科项目(项目编号：22SKJD054)。
NOTES
*通讯作者。