1. 引言

在谈“瘤”色变的社会环境下，越来越多的学者不仅注重肿瘤本身的研究，同时也慢慢注意到这个潜在的致命因素——肿瘤相关性静脉血栓栓塞。肿瘤相关性静脉血栓栓塞(venous thromboembolic disease, VTE)包含深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。在肿瘤病人中，VTE的发病率为5%~14%，目前仍呈增长趋势 [1] [2] ，由于不同的驱动基因在肿瘤生物学行为、治疗反应和预后方面表现出异质性，驱动基因在血栓形成过程中也可能表现出异质性。

诸多国内外学者对NSCLC患者静脉血栓形成有较为深入的研究，马玉媛等人 [3] 在早期提出了恶性肿瘤的驱动基因是否表达与VTE形成存在一定的联系，如ALK/ROS1重排的NSCLC患者比EGFR/KRAS突变的患者更容易发生血栓形成，而在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患者中基因突变状态均与VTE风险增加无关。在Xiaohan Qian [4] 等对NSCLC静脉血栓栓塞发生率相关的驱动基因的研究中，汇总了各个国家对驱动基因状态与NSCLC相关血栓栓塞的研究成果，研究表明基因突变状态与VTE的形成仍存在争议。因此，明确驱动基因与VTE风险的相关性对VTE风险评估具有重要意义，将驱动基因状态纳入VTE风险评估工具进而对相关并发症进行有效预防，现将对NSCLC患者驱动基因状态与VTE相关性进行系统综述及荟萃分析(见表1)。

2. 肿瘤相关VTE形成的分子机制

跨膜糖蛋白组织因子(TF)是凝血的主要生理启动剂，主要由血管平滑肌细胞、纤维母细胞和外膜细胞构成性表达。TF结合并激活因子VIIa，VIIa因子与细胞表面TF的相互作用形成TF-VIIa复合物，导致X因子的激活和凝血酶的生成。在某些情况下(包括败血症和恶性肿瘤)，TF在多种细胞类型上的异常表达可导致其暴露于血管内腔室，并伴有凝血激活的相关潜力。肿瘤相关TF异常表达的机制包括缺氧诱导信号、表皮–间充质转化和TP53在内的肿瘤抑制基因突变 [5] 。相关证据表明TF在多种实体肿瘤中大量表达，并确定了TF表达与肺癌、结直肠癌的P53和KRAS突变以及肺癌的PTEN相关，进而提出原癌基因和抑癌基因突变的积累上调了肿瘤细胞上TF的表达 [6] 。大量的文献报道突变基因(KRAS、TP53、EGFR、ERBB2及MET等)可以通过调节TF的表达而影响其凝血酶原活性，进而引起凝血酶原激活。

2.1. EGFR基因突变与VTE的研究

EGFR作为NSCLC患者最常见的基因突变类型，在探究NSCLC患者血栓形成因素中，众多学者提出EGFR突变与静脉血栓有一定的关系。CORRALES等 [7] 收集2000年1月至2009年12月期间满足纳入标准的非小细胞肺癌患者，分别对57例血栓病例(血栓组)和102例非血栓病例(非血栓组)进行EGFR基因检测，首次提出EGFR突变与VTE的发生及发展无相关性。此后越来越多的学者相继提供了更多的临床数据，Angelo Delmonte等评估了2003年1月至2014年7月在其机构接受治疗的晚期腺癌患者的数据。根据基因突变状态进行了亚组分析并分组(EGFR、ALK突变亚组和未突变亚组)，49名具有EGFR突变的患者中有12名(24.5%)患有静脉血栓栓塞症，50名出现KRAS突变患者中只有3名(6%)患有静脉血栓栓塞症，研究显示KRAS野生型患者的VTE发生率显着更高，故肺癌基因突变状态与VTE形成无关。Jing Wang [8] 以2016年7月至2018年3月在北京朝阳医院胸外科接受手术治疗的323例肺癌病例为研究对象进行单中心研究，本研究拟在此基础上，进一步探讨VTE发生的分子机制。VTE患者中EGFR基因突变的比例明显高于非VTE患者(60.6% VS 33.4%)，提示EGFR基因突变可能导致VTE的发生。但Elsa Davidsson [9] 等人在美国卡罗林斯卡大学收治的NSCLC患者中进行了基因突变与血栓形成的相关性研究，将310例NSCLC患者分为EGFR突变组、ALK突变组和非突变组，并采用Cox回归分析方法评价了EGFR和ALK基因突变对VTE发生的影响，结果发现EGFR基因突变与VTE发生的相关性较高。同样，Feifei Dou [10] 等人开展的一项前瞻性研究中指出EGFR突变会降低NSCLC患者相关VTE风险。对纳入的605例中国NSCLC患者进行了竞争风险分析以确定静脉血栓栓塞的累积发生率。其中244例(40.3%)发生EGFR突变。在多因素分析中，EGFR野生型(OR = 1.81)与VTE风险增加相关，而EGFR突变型与VTE风险呈负相关。在竞争性风险分析中，有EGFR突变的患者在1年后发生VTE的概率为8.3%，无EGFR突变的患者为13.2%；2年后相应的风险分别为9.7%和15.5%。该研究并对EGFR突变类型和KRAS的突变类型VTE的发生频率进行分析，结果显示突变类型与VTE风险之间无显著相关性。已有多种肿瘤细胞的实验结果表明，EGFR可促进TF的表达，EGFR介导的TF的高表达是由AP-1转录活性决定，JNK活化、PI3K与MAPK/ERK1/2协同调节 [11] 。由此推测，EGFR基因变异在NSCLC中也有作用。目前，EGFR基因变异与NSCLC相关静脉血栓栓塞症发病的相关性和分子机理尚不清楚，不同的临床试验也存在差异，但已有文献报道 EGFR基因变异可以减少VTE的发病，且二者之间的相关性有待于更多的探讨。

2.2. KRAS基因突变与VTE的研究

据统计，亚洲人群KRAS突变率为10%~15%，关于KRAS突变与VTE关系研究少有报道。Sussman等 [12] 通过对肺癌VTE和或不合并VTE患者手术切除的癌组织进行RNA检测，发现VTE患者癌组织中KRAS信号通路的基因上调，此研究从基因组学层面证实KRAS基因表达上调可能与VTE的发生有关。Ades等人也发现KRAS基因突变与VTE风险增加相关，并提出这种相关性在低风险患者中更强。关于KRAS突变与肺癌患者VTE风险的数据也存在矛盾，前期研究发现，605例NSCLC患者中，KRAS基因突变导致的VTE发生率为10 (16.1%)，而KRAS野生型则为61 (11.2%)。有KRAS基因突变的患者1年后发生静脉血栓栓塞的概率为16.1%，无KRAS基因突变的患者为10.6%；2年后，其发病风险分别为18.8%、12.4%，并进一步得出结论：KRAS基因突变与静脉血栓形成无相关性。相反，一项回顾性病例对照研究 [7] 纳入57例NSCLC合并静脉血栓栓塞的患者，39例深静脉血栓形成(68.4%)，肺栓塞14例(24.6%)，Trousseau综合征4例(7%)。此外，10例(17.0%)发生复发性血栓事件。总的来说，29.8%的血栓患者和14%的对照组患者存在K-RAS突变。该研究结果表明，KRAS确实是血栓栓塞风险的驱动因素，研究结果不同可能由种族差异性造成。但KRAS基因突变与VTE的相关性目前仍然有待证实。

2.3. ALK基因突变与VTE的研究

ALK重排导致一种强效酪氨酸激酶的表达，能够使TF促凝活性增加 [13] [14] [15] 。Sen Yang的一项回顾性研究不仅提出ALK重排患者更容易发生VTE (n = 6/29, 0.69%)，而且在ALK重排亚组中TF蛋白表达率明显高于ALK无重排亚组。Al-Samkari H [16] 等人在研究中心整理了NSCLC合并ALK重排患者的静脉血栓栓塞率，发现它比先前报道的晚期NSCLC高3~5倍。当他们在另外两个研究中心进行连续的病人验证时，结果也是一样的。因此，我们进一步证实了ALK重排是NSCLC患者静脉血栓形成的重要原因。一项由北京朝阳医院进行的前瞻性研究 [10] 证实了ALK重排与VTE呈正相关。排除干扰后，最终对341例合格患者进行观察，中位随访时间为7.5个月，其中有37例(10.9%)发生VTE事件。在多因素的研究中，包括年龄、性别、肿瘤组织学、肿瘤分期、疾病状态和ALK状态，多因素分析发现ALK重排的NSCLC患者发生VTE的风险高于ALK无重排患者(HR = 2.47, 95%CI: 1.04~5.90)，Fine-Gray竞争风险回归模型分析发现 ALK重排的患者6个月及1年的VTE累积发生率均为26.9%，而6个月、1年内VTE累计发生率分别为9.2%和9.7%。而在一项多中心回顾性队列研究中表明了ALK的基因重排与静脉血栓栓塞的发病之间也没有相关性 [17] 。由此发现，ALK基因重排与VTE之间的关系各项研究目前没有定论，所以需要进一步探索两者之间的内在联系及机制，从而为临床提供依据。

2.4. ROS-1基因突变与VTE的研究

ROS1基因发生融合或重排在NSCLC患者的占比为1%~2%。但就目前而言，关于ROS1基因状态与VTE发生风险的关系仍存在争议。部分学者提出ROS-1融合与VTE的发生相关，T L. Ng [17] 收纳了在美国和中国的五个学术中心(2002年10月至2018年4月)诊断为晚期非小细胞肺癌ROS1+、ALK+、EGFR+、或KRAS+后365天内采集静脉和动脉血栓。在确诊后90天内，使用逻辑回归来评估癌基因驱动因素中动静脉血栓的概率是否不同，以此评估与NSCLC患者ALK+、EGFR+和KRAS+相比，ROS1+中血栓的发生率。结果显示在单因素分析中，ROS1+患者比ALK+患者更容易出现血栓栓塞症(OR: 1.86, P < 0.025)、EGFR+ (OR: 3.36, P < 0.001)和KRAS+ (OR: 2.36, P < 0.004)队列。在多变量分析中，ROS1+组中TEE的概率仍显著高于EGFR+ (OR: 2.44, P < 0.005)和KRAS+组(OR: 2.62, P < 0.01)。显然，ROS1基因重排与血栓栓塞事件风险升高相关。Rita Chiari [18] 等人调查了参加METROS试验的ROS1重排NSCLC患者VTE的发生率和临床相关因素，在参加METROS研究的48例ROS1重排NSCLC患者中，48例中有20例(41.6%)至少发生过一次VTE事件。其中，20例患者中有7例(35%) VTE。VTE事件包括肺栓塞(46.4%)、深静脉血栓形成(39.2%)、肾静脉血栓形成(7.1%)、颈内静脉血栓形成(3.5%)、外周插入中央导管相关血栓形成(3.5%)。35.7%的病例发生在疾病进展时，32.1%的病例发生在诊断时，17.8%和14.2%的病例发生在化疗或克唑替尼期间。由此得出结论：Ros1重排患者的VTE发生率比之前观察到的普通患者高3~5倍。来自6家澳大利亚医院的一项回顾性研究同样也证实了该观点 [19] 。纳入的非小细胞肺癌Ros1重排42例病例中，20例(48%)发生TE，1例(2%)动脉栓塞，13例(31%)肺栓塞，12例(29%)深静脉血栓。在TE患者中，6例(30%)经历多次事件，3例同时诊断，3例复发诊断。TE发生在围诊断期之前、期间和之后，与治疗策略无关，可见Ros1重排会增加非小细胞肺癌VTE发生率。中国的一项多中心研究 [10] 回顾性分析来自中国四家医院的47例新诊断的晚期NSCLC患者的ROS1重排，评估TEE的发生率、特征、预测因素、治疗反应和总生存期(OS)。在47例入组患者中，23.4% (n = 11)患者发生TEE。其中，11例患者中有7例(64%)发生肺栓塞(PE)，5例(45%)发生复发性TEE。在多因素分析中，d-二聚体与ROS1重排NSCLC中TEE的发生相关(HR 1.16, P < 0.001)。研究结果表明，ROS1重排的晚期NSCLC患者更容易发生PE和TEE复发。在罕见的癌症亚型ROS1中，这些真实世界的数据表明，无论治疗策略如何，在诊断期之后，TE风险持续存在。

3. 结论

综上所述，目前关于非小细胞肺癌患者驱动基因状态与VTE形成无统一的研究结论，研究表明驱动基因可能通过调节TF和粘连蛋白的表达影响VTE的发生。EGFR基因突变可能为VTE的保护性因素，ALK、ROS1融合基因可能为VTE的危险因素。虽然目前已有大量国内外相关回顾性研究及少量前瞻性研究，但研究结果仍存在争议，所以需要进一步提供临床相关数据去验证和阐明NSCLC驱动基因状态与VTE的关系。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。

参考文献