1. 引言

血管性痴呆(vascular dementia, VaD)是一种临床常见的神经退行性疾病，由脑血管病或高血压、糖尿病等危险因素引起的，出现皮质功能损害、神经元损伤，以执行功能显著受损，近记忆力以及计算力下降为表现的一大类综合征 [1] 。血管性痴呆属于血管性认知障碍中认知功能损害严重的类型，有研究表明，血管性痴呆具有明确的致病因素，由脑血管病引起的血管性痴呆是目前唯一可以预防的痴呆类型 [2] 。随着人口老龄化的加剧，血管性痴呆的患病人数也在不断的上升 [3] [4] 。血管性痴呆的发病机制尚不明确，主要认为与炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等相关 [5] 。目前西医对于血管性痴呆没有特异性的治疗手段，而中国传统医学在数千年前就有对痴呆治疗的相关记载，《类证治裁》中有云：“脑为元神之府，精髓之海，实记性之所凭也，老人健忘者，髓海渐空也。”针灸作为中医的治疗手段之一，在治疗血管性痴呆方面有其独特的疗效。本文总结了近五年针灸治疗血管性痴呆机制的研究概况，综述如下。

2. 抑制神经炎症

免疫炎症反应普遍存在于血管性痴呆的整个病理过程中，研究发现，在血管性痴呆患者的大脑中有大量炎性因子的存在 [6] 。出血或缺血性脑血管疾病发生后，脑内炎症反应能引起白质病变，影响认知功能，激活的胶质细胞破坏血脑屏障，使得外周的炎性细胞能够浸润中枢神经，对中枢神经系统造成更加严重的损害，最终发为血管性痴呆 [7] 。炎症反应是VaD的重要机理变化。中枢神经系统的免疫细胞主要有小胶质细胞和星形胶质细胞，胶质细胞的异常活化与细胞毒性因子、促炎因子等的过度产生有重要关联，可导致神经元损伤，诱导细胞凋亡，加剧脑白质的损伤，推动血管性痴呆的进展 [8] 。白细胞介素IL-1β、IL-6，肿瘤坏死因子TNF-α等促炎细胞因子能促进血脑屏障的通透性，加重神经炎性反应 [9] 。针灸能通过调控胶质细胞的活化以及炎性因子的合成与释放，抑制中枢神经炎症，改善患者的认知功能。

2.1. 调控胶质细胞

在血管性痴呆病变的病理过程中，小胶质细胞和星形胶质细胞参与了重要的作用。小胶质细胞在正常情况下处于静止状态，当缺血或出血性脑血管病变发生时，小胶质细胞就会异常活化。小胶质细胞的持续过度活化可造成促炎细胞因子的过量产生，形成细胞毒性环境，损伤神经元，使认知功能减退，加剧血管性痴呆的进展 [10] 。小胶质细胞具有双向调节的作用机制 [11] ，可以根据不同损伤环境，分化成M1、M2两种细胞亚型。M1型小胶质细胞可以产生促炎细胞因子，增强局部抗炎呈递作用，消灭入侵的抗原，促进炎症反应和神经元损伤。M2型能分泌大量抗炎细胞因子，抑制炎症反应，促进损细胞修复和功能重塑 [12] 。

星形胶质细胞是中枢神经系统的重要组成部分，维持着血脑屏障的完整性。在VaD中，活化的星形胶质细胞可以影响血管内皮细胞的紧密连接，破坏血脑屏障，吸引外周免疫细胞进入中枢神经系统，从而造成加剧脑组织损伤 [13] 。星形胶质细胞与小胶质细胞类似，活化后可以极化成两种功能不同的星形胶质细胞，A1型星形胶质细胞经诱导后可分泌神经毒素，造成神经元损伤，诱导细胞凋亡，而A2型星形胶质细胞则是具有促进神经元再生、突触修复以及改善炎症的功能 [14] 。研究表明，针灸能促进胶质细胞向保护神经元的方向极化，抑制炎症反应，从而改善认知功能。

2.2. 调控炎症因子的合成与释放

参与炎症反应的免疫因子可分为两大类，一类是抗炎细胞因子，可以抑制炎症反应，其代表因子有IL-4、IL-10等；还有一类是能加剧炎症反应的促炎细胞因子，主要有TNF-α、IL-1β、IL-6等 [15] 。研究表明，针灸能够抑制炎症反应的发生，保护脑组织，从而改善患者的认知功能。李巧彤 [16] 等研究表明，电针能降低血管性痴呆大鼠海马组织中TNF-α、IL-1β的含量，提高IL-10的含量，抑制中枢炎症反应，改善认知功能。IL-18和C3a能介导炎症级联反应，使脑损伤程度加剧，损害患者的认知功能 [17] ，Syt-4表达的升高能够促进谷氨酸的释放，从而激活NF-κB这条典型的炎症信号通路 [18] 。布雨 [19] 等研究发现，电针智三针能降低海马Syt-4表达以及血清中IL-18和C3a含量，减少验证级联反应，抑制免疫炎症反应对大脑组织的继发损害，延缓神经元损伤，从而治疗血管性痴呆。

3. 促进血管再生

脑组织缺血导致神经元损伤是引起血管性痴呆的发病机理之一，VaD患者的认知功能损害程度与脑血流量降低呈相关性 [20] 。血管生成是指通过细胞增殖、出芽的方式从先前存在的血管中形成新的毛细血管，并为各种组织运输氧气和营养物质 [21] ，血管内皮生长因子(VEGF)是调节血管内皮细胞的活性最关键的血管生成因子之一，可诱导新生血管的生长，其表面的细胞调节剂VEGFR2可刺激PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进血管生成 [22] ，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一种血管生长因子，能促进血管再生以及侧枝循环建立 [23] 。周婷 [24] 等通过实验发现，电针井穴能激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，其对血管性痴呆的治疗效果与VEGF、bFGF的表达呈正相关，表明电针能促进血管再生从而改善学习认知能力。张曼 [25] 等通过使用经化瘀通络灸治疗后的动物血清干预HUVEC-12的体外培养研究直观的展现灸法对血管内皮细胞增殖、迁移的改善效果，说明了血管生成对血管性痴呆的积极治疗作用。

4. 抑制氧化应激反应

氧化应激与血管性痴呆的发病机制密切相关。脑卒中后的低灌注会导致大脑血流量的下降，慢性脑灌注不足可诱导活性氧的堆积，导致大脑皮层、海马区等的氧化损伤、神经元损伤和胆碱能功能障碍，脑缺血状态下线粒体的功能紊乱，引起氧化应激反应，损伤血管内皮细胞以及神经细胞，进一步加重血流量的降低，推动血管性痴呆的进展 [26] 。脑缺血所导致的氧化应激是神经元损害与缺失的主要机制，脑部自由基代谢的紊乱是低灌注时脑实质和脑部微血管损害的重要机制。PGC1-α是一种在对抗氧化应激中起到关键作用的转录调节因子，可以消除自由基，并提高组织的抗氧化能力，SIＲT1能将PGC1-α去乙酰化，从而阻止蛋白酶降解PGC1-α，提高脑组织对氧化应激的抵抗作用，二者在治疗VaD中起着积极作用。叶伟 [27] 等研究发现，电针能增强SIＲT1的表达水平，从而促进PGC1-α的表达，增强脑组织的抗氧化应激能力，改善认知记忆功能。研究发现 [28] ，活性氧(ROS)等自由基水平在VaD患者中明显升高，表现为蛋白质氧化，脂质过氧化以及氧化DNA损伤，引起组织损伤，而超氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，SOD是组织细胞主要的氧化还原调节酶，在体内清除超氧自由基反应中发挥着重要作用。杜斯琪 [29] 等发现，针刺能减少大鼠前额叶皮层ROS含量，并提高SOD水平，改善慢性低灌注引起的前额叶皮层神经元损伤，改善神经元形态，并抑制氧化应激反应，从而有效治疗血管性痴呆。无嘌呤无嘧啶核酸内切酶/氧化还原效应因子1 (apurinic/apyrmidinic endonuclease/Redox effector factor-1, APE/Ref-1)蛋白能通过其DNA修复、氧化还原和转录调节活性的作用保护细胞免受氧化应激 [30] ，它通过抑制活性氧(ROS)的产生来控制细胞内氧化还原状态 [31] ，Ref-1由酪蛋白激酶2 (casein kinase, CKⅡ)和PKC的磷酸化调控，而大量应激诱导的转录因子包括NF-κB，ATF/CREB，p53，Pax5，Pax8，c-Myb，HIF1-α和其他因子可由APE1介导的氧化还原激活，这些转录因子通过其细胞效应在氧化应激中发挥着重要的作用 [32] 。杨静雯 [33] 等通过研究发现，Ref-1对神经元的保护机制是通过其氧化还原等功能实现，而针刺能提高Ref-1上游关键分子pCKⅡ表达水平，调节Ref-1的蛋白含量，延缓神经元的凋亡，并降低Ref-1下游关键分子HIF-1α的表达水平，防治其加重脑组织的损害，从而发挥抗氧化能力。

5. 抑制细胞凋亡

细胞凋亡是由众多细胞内外信号刺激所介导的细胞程序性死亡，其在血管性痴呆的发生发展中起着重要的作用。细胞凋亡的经典途径有两条，内在凋亡途径是由线粒体损伤介导相关凋亡因子的激活来启动细胞凋亡，外在凋亡途径又被称为死亡受体介导的细胞凋亡，是指胞外凋亡因子的作用及细胞膜、细胞内凋亡相关受体的激活，从而启动细胞凋亡 [34] 。有研究表明，脑血管疾病发生后，中心出血或缺血区的神经细胞发生变性缺失，而周围的区域则是要经过一段时间才会慢慢退化凋亡，这种具有潜伏性的凋亡在对缺血缺氧敏感的海马区尤为明显，海马区的神经元凋亡有可能是血管性痴呆的病理基础 [35] 。线粒体途径的细胞凋亡主要受到Bcl-2蛋白家族的调控，该家族可以分为三个亚型，分别是作为细胞凋亡信号起始因子的BH3-only家族，被称之为抗凋亡因子的含有四个BH结构域的亚家族，包括Bcl-2、Bcl-xl等，以及作为促凋亡因子的含有3个BH结构域的亚家族蛋白(如Bax、Bak等)。当脑组织发生缺血缺氧，激活BH3-only家族蛋白从而开启了细胞凋亡，激活的促凋亡因子可以介导caspase-9的激活，从而进一步激活其下游的效应分子(如caspase-3等)，最终介导细胞凋亡的发生 [36] 。孙兴华 [37] 等通过研究发现头针丛刺能上调抗凋亡因子Bcl-2表达，并下调Bax、Caspase-3表达，抑制神经元凋亡，从而改善VaD大鼠学习和记忆能力。p53可以通过靶基因调控诱导细胞凋亡 [38] ，研究表明，脑损伤可导致p53的表达增加，p53受刺激后向线粒体转运，并在线粒体中与抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xl相互作用，释放促凋亡因子Bak/Bax，并调节caspase等系列下游基因，最终介导神经细胞凋亡 [39] 。李霞 [40] 等通过实验发现，穴位埋线能明显降低海马CA1区p53蛋白的表达，通过抑制线粒体途径的细胞凋亡，保护大脑组织，改善认知功能。

6. 调控神经元突触可塑性

突触丢失是许多神经退行性疾病的常见特征，其与认知障碍有着密切的关联 [41] 。Psd-95存在于突触后膜上，能调节离子通道与突触活性，在调控神经元突触可塑性和维持突触形态稳定中起着重要的作用，Syp可以通过影响突触结构和神经递质的释放来实现对突触可塑性进行调节，也是一种突触可塑性的特异性标志物 [42] 。魏宇唯 [43] 等发现电针智三针能促进海马CA1区突触相关蛋白Psd-95和Syp的表达，改善神经元突触可塑性，从而改善学习认知能力，延缓血管性痴呆的进程。海马体在学习和记忆的形成、更新中起着重要的作用 [44] 。海马CA3区锥体细胞的轴突束-Schaffer侧支与同侧CA1区神经元的树突形成轴-树突触，是海马进行信息处理、传递的重要突触环路之一，长时程增强(LTP)是与突触可塑性相关的现象之一，也是构成学习与记忆基础的主要分子机制 [45] 。高频刺激(HFS)作用于Schaffer侧支引起突触后神经元群反应显著增强的现象即为LTP。未小明 [46] 等通过研究发现，黄精灌胃配合针刺治疗可以使大鼠海马CA1区LTP明显增强，同时HFS后60 min内群峰电位(PS)幅度衰减不明显，说明黄精配合针刺治疗可增强并维持突触传递效率，减轻神经元损伤，提高学习记忆能力。

7. 调节神经递质

烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)是配体门控离子通道超家族的成员，广泛参与大脑的活动与功能，尤其在认知增强和神经元保护方面发挥着重要的作用 [47] 。已有研究发现，胆碱能系统参与着血管性痴呆的病理进程，在VaD患者的大脑皮层中nAChRs显著下降 [48] 。中枢胆碱能通路与学习和记忆密切相关，一旦发生病变，就会引起学习记忆功能障碍。中枢型nAChRs主要包括nAChR α4、β2及α7几种类型，其中海马CA1区内含量极为丰富。杨晓波 [49] 等研究发现，经过温通针法治疗，VaD大鼠nAChR α4、α7、β2蛋白和mRNA表达水平明显增加，推测针刺能保护海马组织神经细胞，改善学习记忆功能，其机制可能与温通针法调控神经细胞膜Ca2+离子通道，触发nAChR受体效应，从而提升中枢胆碱能系统活性相关。

8. 小结

血管性痴呆是一种可预防的神经退行性疾病，针对血管性痴呆的多种发病机制进行预防可有效的延缓其发病进程。针灸作为传统的中医学治疗手段，可以从多途径、多靶点进行预防和治疗血管性痴呆，改善认知记忆功能。本文总结了针灸治疗VaD的多种机制，包括抑制神经炎症、促进血管再生、抑制氧化应激反应、抑制细胞凋亡、调控神经元突触可塑性以及调节神经递质等。通过对现有文献进行分析，笔者发现，虽然针灸干预血管性痴呆的文献较多，但对于针灸治疗血管性痴呆的中医辨证分型从而选穴配伍，并没有深入研究，并且对于血管性痴呆的最新机制发现与针灸治疗机制未能准确对应。对于针灸对血管性痴呆干预时间以及针灸刺激时间也没有太多的研究，不同的针灸手段，如单纯针刺、电针、灸法等，何种针刺手段对于血管性痴呆的治疗更加具有优势，也很少有文献从这种角度进行研究。上述方面可在未来开展进一步的研究，从而更加深入了解针灸治疗血管性痴呆的作用机制，从而发挥更大的疗效。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献