1. 引言

α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮作为重要的有机合成中间体，在各类有机物的合成中被广泛使用 [1] - [6]。例如它们常被用于环丙烷 [7]、酰胺 [8]、醛 [9]、炔 [10]、酮 [11]、α,β-二卤甲基酮 [12] [13] [14] [15]、不饱和酮或1,4-二酮、炔醇、杂环化合物等的合成，除此之外，α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮骨架也广泛存在于天然产物、药物、农药中，并表现出较优的生物活性，比如抗真菌、抗艾滋病毒和抗肿瘤活性等 [16] (图1)。鉴于α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮类化合物的重要作用，建立该类化合物的合成新方法具有重要的意义。

到目前为止，人们对α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮的合成方法也进行了研究，除利用苯乙酮与溴源的溴化反应外 [17]，还有以下三种常用的方法：一是以炔烃为起始原料(图2(I)) [18] [19] [20] [21]，PhI(OAc)₂、氧代酮、氯化铁、 ${\text{MnO}}_4^{2-}$为催化剂或氧化剂的溴代反应。二是使用单质溴作为溴源，实现了α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮的高效合成(图2(II)) [22] [23]，但该法较难停留在α-一卤甲基酮的合成。三是使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH)为选择性氯代试剂来制备α-单氯酮或α,α-二氯酮(图2(III)) [24] [25]。

与上述直接卤代方式制备α-一卤甲基酮和α,α-二卤甲基酮相比，α-多卤代酮的选择性脱卤也是较为有效的方式，例如在金属钌、铟、碲或离子液体等催化下的选择性脱卤反应(图3(I)) [26] [27] [28] [29]，这些反应大多数在选择性方面受到限制，因此建立高选择性、便捷的脱卤反应显得非常重要，目前阿布都热西提课题组在2020年提出了以H₂O-HBr为还原条件，对α,α,α-三溴甲基酮进行脱溴，实现高选择性地合成α-一溴甲基酮和α,α-二溴甲基酮(图3(II)) [16]。

受上述反应鼓舞，本课题组继续研究α-多溴代甲基酮的选择性脱溴反应，在本论文中，从α,α,α-三溴甲基酮出发，通过改变反应温度和溴水质量、溶剂等因素，实现了α-多溴代甲基酮的高效选择性控制还原，分别获得α-一溴甲基酮和α,α-二溴甲基酮等化合物。该类反应产物易于调控，产率较优，底物适用范围广，官能团耐受力强，并对反应机理进行了研究，初步推测了溴水催化下的α-多溴代甲基酮类化合物的选择性脱溴反应机理。

2. 实验部分

2.1. 仪器和试剂

HMS-14数字型加热磁力搅拌器(上海泰坦科技股份有限公司)；IKA-HB10型旋转蒸发仪(上海兴创仪器设备有限公司)；XT4-100B型熔点仪(北京市科仪电光仪器厂)；Varian Inoova-400型核磁共振谱仪(美国Varian公司)；研究过程中使用的所有试剂均在泰坦科技探索平台购买。

2.2. 实验方法

2.2.1. 化合物2的合成

在15 mL厚壁耐压瓶中依次加入磁子、0.1 mmol 1、1,4-二氧六环为溶剂，添加20 mg溴水溶液(Br₂(3.2 mg)、水(16.8 mg))，80℃下进行反应，底物全部反应完后，用薄层层析板纯化，石油醚：二氯甲烷(3:1体积比)，得到产物2a~2o。因为都是已知物，所以只提供了核磁共振氢谱。

2.2.2. 化合物3的合成

在15 mL厚壁耐压瓶中依次加入磁子、0.1 mmol 1、1,4-二氧六环为溶剂，添加30 mg溴水溶液(Br₂(4.8 mg)、水(25.2 mg))，120℃下进行反应，底物全部反应完后，用薄层层析板纯化，石油醚：二氯甲烷(3:1体积比)，得到产物3a~3o。因为都是已知物，提供了核磁共振氢谱。

2.3. 化合物的结构与表征

2,2-二溴-1-苯基乙酮(2a) [8]：23.9 mg，白色固体，分离产率86%。m.p. 36.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H)，7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H)，7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H)，6.70 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(2-氯苯基)-乙酮(2b)：27.9 mg，无色液体，分离产率90%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.50~7.46 (m, 2H)，7.40~7.34 (m, 1H)，6.76 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(3-氯苯基)-乙酮(2c)：20.2 mg，无色液体，分离产率65%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H)，7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.60 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H)，6.60 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(4-氯苯基)-乙酮(2d) [8]：24.2 mg，白色固体，分离产率78%。m.p. 91.0℃~92.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.07 (d, J = 12 Hz, 2H)，7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.60 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2e) [8]：28 mg，白色固体，分离产率78%。m.p. 90.0℃~91.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.60 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(4-氟苯基)-乙酮(2f) [8]：21.8 mg，白色固体，分离产率74%。m.p. 36℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.17~8.14 (m, 2H)，7.21~7.17 (m, 2H)，6.62 (s, 1H)。

4-(2,2-二溴-乙酰基)-苄腈(2g) [8]：22.6 mg，白色固体，分离产率75%。m.p. 97.0℃~98.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H)，7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.58 (s, 1H)。

4-(2,2-二溴-乙酰基)-苯甲酸甲酯(2h) [8]：25.7 mg，白色固体，分离产率77%。m.p. 41.0℃~42.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.13 (s, 4H)，6.65 (s, 1H)，3.95 (s, 3H)。

2,2-二溴-1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(2i) [8]：27.8 mg，白色固体，分离产率74%。m.p. 47.0℃~48.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H)，7.47 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，7.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H)，6.78 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-对甲苯基乙酮(2j) [8]：20.5 mg，白色固体，分离产率70%。m.p. 95.0℃~96.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.68 (s, 1H)，2.43 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-(4-叔丁基-苯基)-乙酮(2k)：25.8 mg，无色液体，分离产率77%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，6.68 (s, 1H)，1.34 (s, 9H)。

2,2-二溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(2l)：22.4 mg，无色液体，分离产率73%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H)，6.96 (d, J = 12 Hz, 2H)，6.65 (s, 1H)，3.88 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-噻吩-2-基乙酮(2m)：22.3 mg，无色液体，分离产率79%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.00 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，7.98 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，7.20 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，6.48 (s, 1H)。

2,2-二溴-1-萘-2-基乙酮(2n) [8]：27 mg，白色固体，分离产率82%。m.p. 97.0℃~98.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.63 (s, 1H)，8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H)，7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H)，7.94~7.84 (m, 2H)，7.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，6.86 (s, 1H)。

1,1-二溴-4-苯基-丁烷-2-酮(2o)：12.9 mg，无色液体，分离产率42%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.30 (t, J = 4.0 Hz, 2H)，7.23~7.20 (m, 3H)，5.74 (s, 1H)，3.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H)，2.98 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。

2-溴-1-苯基乙酮(3a) [8]：15.3 mg，白色固体，分离产率77%。m.p. 45.0℃~46.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63~7.59 (m, 1H)，7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H)，4.46 (s, 2H)。

2-溴-1-(2-氯苯基)-乙酮(3b)：16.7 mg，无色液体，分离产率72%。¹H NMR(CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H)，7.39~7.35 (m, 1H)，4.52 (s, 2H)。

2-溴-1-(3-氯苯基)-乙酮(3c) [8]：14 mg，白色固体，分离产率60%。m.p. 39.0℃~40.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H)，7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.60~7.57 (m, 1H)，7.45 (t, J = 4.0 Hz, 1H)，4.42 (s, 2H)。

2-溴-1-(4-氯苯基)-乙酮(3d) [8]：15.4 mg，白色固体，分离产率66%。m.p. 92.0℃~93.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，4.39 (s, 2H)。

2-溴-1-(4-溴苯基)-乙酮(3e) [8]：18.6 mg，白色固体，分离产率67%。m.p. 109.0℃~110.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.40 (s, 2H)。

2-溴-1-(4-氟苯基)-乙酮(3f) [8]：13.2 mg，白色固体，分离产率61%。m.p. 43.0℃~44.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.04~8.00 (m, 2H)，7.20~7.14 (m, 2H)，4.41 (s, 2H)。

4-(2-溴-乙酰基)-苄腈(3g) [8]：15.7 mg，白色固体，分离产率70%。m.p. 91.0℃~92.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.43 (s, 2H)。

4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲酯(3h) [8]：16.6 mg，白色固体，分离产率65%。m.p. 135.0℃~136.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.48 (s, 2H)，3.95 (s, 3H)。

2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)-乙酮(3i)：19.5 mg，无色液体，分离产率66%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.81 (t, J = 8 Hz, 1H)，7.39 (m, J = 8 Hz, 2H)，4.46 (d, J = 4Hz, 2H)。

2-溴-1-对甲苯基乙酮(3j) [8]：14.5 mg，白色固体，分离产率68%。m.p. 49.0℃~50.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.43 (s, 2H)，2.43 (s, 3H)。

2-溴-1-(4-叔丁基苯基)-乙酮(3k)：18.2 mg，无色液体，分离产率71%。¹H NMR(CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.93 (t, J = 4.0 Hz, 2H)，7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.44 (s, 2H)，1.35 (s, 9H)。

2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(3l)：15.2 mg，无色液体，分离产率67%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H)，6.94 (d, J = 8 Hz, 2H)，4.36 (s, 1H)，3.87 (s, 1H)。

2-溴-1-噻吩-2-基乙酮(3m)：12.5 mg，无色液体，分离产率61%。¹H NMR(CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.82 (s, 1H)，7.73 (s, 1H)，7.18 (s, 1H)，4.37 (s, 2H)。

2-溴-1-萘-2-基乙酮(3n) [8]：19 mg，白色固体，分离产率76%。m.p. 81.0℃~82.0℃；¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 8.51 (s, 1H)，8.04~7.97 (m, 2H)，7.93~7.88 (m, 2H)，7.65~7.56 (m, 2H)，4.58 (s, 2H)。

1-溴-4-苯基丁烷-2-酮(3o)：9.2 mg，无色液体，分离产率41%。¹H NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz) (ppm) δ 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H)，7.22~7.18 (m, 3H)，3.84 (s, 2H)，3.01~2.92 (m, 4H)。

3. 结果与讨论

3.1. α,α–二溴甲基酮类化合物的合成研究

3.1.1. 反应条件优化

α-多溴代甲基酮的高选择性控制脱溴反应仍然是一个巨大的挑战，在研究开始时，首先选择α,α,α-三溴苯乙酮(1a, 0.1 mmol)作为反应底物，在80℃下，加入100 mg溴水溶液(Br₂(16 mg)、水(84 mg))对不同类型溶剂进行了筛选，令人欣喜的是，相较乙酸乙酯、乙醇、乙腈、四氢呋喃等溶剂(表1，Entries 2~5)，以1,4-二氧六环作为溶剂时，目标产物α,α-二溴苯乙酮(2a)产率可达58% (表1，Entry 1)。因此在下一步条件优化时选用1,4-二氧六环为溶剂进行反应。紧接着，继续考查了溴水溶液质量对α-多溴代甲基酮的选择性脱溴反应的影响，研究表明溴水溶液质量也是实现选择性脱溴的关键所在，当使用20 mg溴水溶液，2a产率达到最优(表1，Entry 8)，产率高达86%，增加或降低溴水质量均导致2a产率下降(表1，Entries 6~12)。最后，考察温度影响时发现，升高温度或降低温度均导致2a产率下降(表1，Entry 13)，温度降低到60℃时，发现2a产率为73%，而温度升高至100℃时，2a的产率明显下降，为28%，并伴随58%产率的α-一溴苯乙酮3a生成。

通过上述反应条件筛选，确定了目标分子2a的最佳条件：α,α,α-三溴苯乙酮(1a，0.1 mmol)作为反应底物，在80℃的1,4-二氧六环溶剂中，溴水溶液20 mg (Br₂(3.2 mg)、H₂O (16.8 mg))为还原剂在3.5 h内可获得86%的2a。

^aReaction conditions: 80℃, 1a (0.1 mmol), bromine water solution (Eq. (Br₂):(Eq. H₂O) = 0.2:9.3), solvent (1 mL).^bIsolated yield.^ctemperature was at 60℃.^dtemperature was at 100℃.

3.1.2. 底物的扩展

在上述最优条件下，继续考察了该法的底物范围和官能团耐受性，结果如表2所示，研究结果表明：不同芳基取代的α,α,α-三溴甲基酮均能顺利地进行了脱溴反应，获得42%~90%产率的α,α-二溴甲基酮化合物(2a~2o)，其中芳环上带有吸电子性质的取代基往往对2的产率有积极影响。考察芳环上取代基位置对产物2的产率影响时发现：与芳环上间位和对位有取代基相比，当羰基邻位上有取代基基时，脱溴反应更具优势(2b~2d)，值得一提的是，缺电子芳香族和大共轭芳香族底物也可分别以79%和82%的产率顺利地实现选择性脱溴反应(2m~2n)。此外， α-多卤代烷基酮的脱溴反应同样能顺利进行，得到相应的产物2o，产率为42%，同时发现，该选择性脱溴反应在卤素、酯基、氰基、酮基等官能团存在下，同样也能实现2a~2o的有效合成。上述研究结果表明，该反应条件易于控制，底物适用范围广，官能团耐受性强，为α,α-二溴甲基酮化合物的制备提供了较优的合成策略。

^aReaction conditions: 80℃, 1a (0.1 mmol), bromine water solution (Eq. (Br₂):(Eq. H₂O) = 0.2:9.3), solvent (1 mL).^bIsolated yield.

3.2. α-一溴甲基酮类化合物的合成研究

3.2.1. 反应条件优化

在α,α,α-三溴甲基酮化合物的单脱溴反应中发现，反应温度和溴水质量等对α,α-二溴甲基酮类化合物的合成均能产生较大影响，因此本实验中继续通过调整溴水质量和调控反应温度，以期实现α-一溴甲基酮类化合物的选择性合成。首先将反应温度升高至100℃，发现使用20 mg溴水时，就能获得58%产率的α-一溴苯乙酮3a，但继续增加溴水质量，3a的产率略微下降(表3，Entries 2~3)。因此改变反应温度，欣喜的是当反应温度提高到120℃，20 mg溴水存在下，3a产率有了明显提高，产率可达70% (表3，Entry 4)，在此条件下，通过调整溴水质量，当使用30 mg溴水时3a产率达到最优，可至77% (表3，Entry 5)。但继续将温度提高到160℃时，3a产率明显下降，仅有25%产率的3a生成，并伴随大量全脱溴产物苯乙酮4a生成(表3，Entry 8)。

获得了3a的最优反应条件：1a (0.1 mmol)为原料，溴水溶液30 mg Br₂(4.8 mg)为催化剂，H₂O (25.2 mg))，温度为120℃，在1,4-二氧六环溶剂中进行时0.5 h内可获得77%的3a。

^aReaction conditions: 120℃, 1a (0.1 mmol), bromine water solution (Eq. (Br₂):(Eq. H₂O) = 0.3:14), solvent (1 mL).^bIsolated yield.

3.2.2. 底物的扩展

在上述最优条件下，继续研究了该法的底物范围和官能团耐受性(表4)。值得一提的是各种取代底物在脱二溴反应中具有良好的相容性，通过实验观察到芳香环上带有吸电子取代基和给电子基团的α-多卤代物均适用于该方法，获得中等至良好产率的脱溴产物3a~3l，同时发现在α-一溴甲基酮的合成中，缺电子芳香底物、大共轭芳香族底物和脂肪族取代的α,α,α-三溴甲基酮都可以顺利进行，以中等产率得到相应的产物3m~3o。

3.3. 反应机理

为深入地了解反应机理，以α,α,α-三溴甲基4-叔丁基苯基酮为原料，在160℃温度下，以四氢呋喃为溶剂，40 mg (Br₂(6.4 mg)、D₂O (33.6 mg)) Br₂/D₂O为催化剂进行了对照实验，获得收率70%的氘化产物，氘代率99%，表明H原子来自H₂O (图4)。

^aReaction conditions: 120℃, 1a (0.1 mmol), bromine water solution (Eq. (Br₂):(Eq. H₂O) = 0.3:14), solvent (1 mL).^bIsolated yield.

基于上述结果和文献报道 [8]，提出了可能的反应机理(图5)，溴单质和水反应产生HBr和HBrO，HBrO也可以进行歧化反应生成HBr和HBrO₃，α,α,α-三溴甲基酮1a和HBr在溶剂1,4-二氧六环等作用下生成中间体A，A继续通过消除反应产生烯醇化的中间体B，最后中间体B异构化获得产物2a，在体系中2a可进一步进行脱溴反应得到3a。

4. 结论

本文报道了以1,4-二氧六环为溶剂，通过调节溴水溶液的质量和反应温度，实现了α,α,α-三溴甲基酮的高选择性还原脱溴。以中等至良好的收率合成了α,α-二溴甲基酮和α-一溴甲基酮。是一种基于溴水溶液催化还原的α,α,α-三溴甲基酮类化合物的高选择性脱溴反应，通过调整溴水溶液质量、改变反应温度和溶剂，建立了α,α-二溴甲基酮和α-一溴甲基酮类化合物的合成新方法，该法具有催化剂易得、条件便于控制，官能团耐受性好、底物范围广等优点。通过对照实验，确定了脱溴还原的氢源来自水中的氢，并提出了该类脱溴反应可能的反应机理。

基金项目

新疆维吾尔自治区高校科研计划自然科学重点项目(No. XJEDU2020I015)资助项目。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献