1. 引言

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasimc antibody, ANCA)相关血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一组以坏死性血管炎和血清ANCA阳性为特征的一类疾病。AAV分为显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)、肉芽肿性血管炎(granuloma with polyangiitis, GPA)、嗜酸性肉芽肿性血管炎(eosinophilic granuloma with polyangiitis, EGPA)。不同种族和地理位置AAV存在差异，日本人MPA更常见，美国和南欧国家MPA与GPA发生频率相似，北欧等国家GPA更常见 [1]。过去认为AAV在我国是一种较罕见的疾病，但随着对疾病的认识提高，ANCA相关抗体的检测，AAV的诊断率明显提高，目前AAV在我国并不少见，据统计我国三甲医院的住院率为0.27‰~0.34‰ [2]，但国内对于AAV的临床特征和患者生存结局方面的相关报道较少。为了提高对此病的认识，加强早期诊断及治疗，我们对2010年至2019年在遂宁市中心医院新确诊为AAV患者的临床资料进行总结，分析了其临床特征、生存结局及相关危险因素。

2. 资料与方法

2.1. 人群选择

在这项回顾性研究中，我们纳入了2010年至2019年在遂宁市中心医院新确诊为ANCA相关性血管炎的患者，所有患者符合2012年Chapel Hill共识会议及美国风湿病学会对MPA、GPA或EGPA的定义和标准，排除继发性血管炎(抗肾小球基底膜抗体阳性，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，药物性血管炎或其他疾病并存的患者)，随访时间 < 6个月(除非在前6个月内死亡)，记录信息不完全的患者。

2.2. 观察指标

记录患者基本特征(包括初次明确诊断的日期、年龄、性别、出现血管炎症状到明确诊断时间，最后一次随访时间)，临床表现，相关实验数据，胸部CT影像学特征，治疗方式，死亡时间及病因。随访采用调阅电子病历、门诊病历、电话随访多种方式。发热定义为诊断前3个月不明原因体温大于38.0℃，体重下降定义为体重减轻超2 kg。肾脏损害主要表现为血尿，肾功能异常。呼吸系统损害主要表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部影像学改变。心脏表现包括心包积液、充血性心力衰竭、心律失常。神经系统受累分为中枢神经系统(脑出血或脑梗塞，脊髓损伤和颅神经麻痹)和周围神经病变。胃肠道表现包括血管炎导致的胃肠道出血或胰腺炎。五官受累主要表现为眼充血，耳道分泌物、听力下降，鼻腔分泌物出血、肉芽肿。血管炎疾病活动度采用2003版伯明翰血管炎活动性评分量表(Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS)的评分 [3]；如果缺失，则追溯计算BVAS。相关实验室数据：血白细胞(WBC)，血红蛋白(HGB)，血小板(PLT)，红细胞沉降率(ESR)，血白蛋白(ALB)，血肌酐(Cre)，尿红细胞；通过免疫印迹法检测ANCA；已行肾活检患者的肾脏病理结果。胸部CT检查影像特征主要包括肺间质性纤维化，肺部渗出病灶或肺结节。治疗方案包括是否接受激素或联合免疫抑制剂治疗，是否接受血液透析，是否接受血浆置换。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布以均数 ± 标准差(x ± s)表示，不符合正态分布以中位数表示，计数资料以百分率表示。从AAV诊断到死亡或最后一次随访计算出患者生存期。根据中位数将连续变量(年龄，肌酐水平，血小板)二分，通过Kaplan-Meier方法描述患者生存曲线，采用Log-rank检验。建立COX回归模型，分析影响患者生存率的独立危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基本特征

共纳入115例确诊为AAV患者，MPA107例(93%)，GPA8例(7.0%)，男女比例57:58，患者的平均年龄为63.7 ± 13.9 (14~89)岁，年龄大于60岁的老年患者占72.2% (83例)。AAV相关症状发作到明确诊断的中位时间为4 (1~60)个月。发病后1个月内被确诊的占7.8% (9例)；3个月内确诊的占45.2% (52例)；半年内确诊的占78.3% (90例)；1年内确诊的占92.2% (96例)。2010~2014年确诊的患者有29例(25.2%)，2015~2019年确诊的患者有86例(74.8%)。纳入患者确诊时均处于疾病活动期，平均BVAS为16.5 ± 6.7 (6~35)分。其中有95例(82.6%)患者有乏力症状，84例(73.0%)患者出现体重下降，发热患者23例(20.0%)。主要临床表现包括肾脏损害(86.1%)，呼吸道损害(53.1%)，关节症状(18.3%)，神经系统损害(13.9%)，心脏损害(10.4%)，皮肤损害(8.5%)，五官损害(6.9%)，和严重胃肠道损害(2.6%)。肾脏中Cre > 133 μmol/L的87例(75.7%)，起始需要依耐透析的30例(26.1%)。呼吸系统中有21例患者有咯血症状，46例胸部CT表现为肺间质纤维化或蜂窝肺样改变。神经系统中有1例颅内出血，2例出现癫痫症状，3例出现意识障碍，其余表现为周围神经病变。关节症状表现为外周关节肿痛，活动受限。五官表现为眼充血2例，中耳炎2例，听力下降1例，鼻腔出血分泌物3例。消化系统表现为胃出血2例，肠系膜血管出血1例。表1列出了AAV患者主要临床特征。

3.2. 实验室检查

外周血WBC总数为10.8 ± 5.6 × 10⁹/L，HGB水平为87.0 ± 24.9 g/L，PLT计数为249.2 ± 106.2 × 10⁹/L。49例(42.6%)患者的WBC计数高于正常范围。36例(31.3%)患者PLT高于300 × 10⁹/L。99例(86.1%)患者有不同程度的贫血，中重度贫血患者78例(67.8%)。ESR为69.7 ± 32.3 mm/h。Cre 424.5 ± 387.4 umol/L，ALB 31.1 ± 5.5 g/L。通过免疫印迹法检测ANCA，MPO阳性99例，PR3阳性8例，MPO和PR3共同阳性3例，确诊为MPA的患者有5例ANCA阴性。

表1结果表示为n(%)或中位数或均数 ± 标准差(x ± s)；BVAS，伯明翰血管炎活动评分(第3版)。

3.3. 接受激素和免疫抑制剂治疗情况

纳入患者中60例(52.2%)接受了常规剂量激素(1 mg/kg∙d) + 环磷酰胺酰(0.8 g~1 g qm)治疗，有27例在标准诱导治疗之前接受了甲泼龙冲击治疗(250~500 mg × 3 d)，有12例患者冲击治疗基础方案上联合了血浆置换治疗。19例(16.5%)患者只接受了中等剂量激素(0.5 mg/kg∙d)治疗，5例患者接受了常规剂量激素+其他免疫抑制剂治疗。30例患者(31.3%)未接受激素治疗，主要因为合并严重感染，放弃治疗。

3.4. 生存结局分析

纳入患者中位随访时间为30个月，期间有46例患者死亡，老年患者39例(84.8%)，非老年患者7例(15.2%)。死亡原因为严重感染25例(54.3%)，尿毒症并发症7例(15.2%)，心血管事件4件(8.7%)，血管炎活跃6例(13.0%)，颅内出血1例(2.2%)，不明原因3例(6.5%)。患者1年生存率为71.3%，5年生存率为60.8%。进一步分析不同年龄阶段的生存率，年龄60岁以上患者的生存率较低(图1) (中位生存时间39月，95%CI = 2.561~75.439，P = 0.042)。在生存曲线中，确诊前1年生存曲线较陡峭，1年后生存曲线相对平缓。

纳入患者中，初诊时较高Cre水平(≥400 umol/L)相对较低Cre水平(<400 umol/L)的AAV患者生存率较低(图2) (中位生存时间20月，95%CI = 0~42.842，P = 0.005)。进一步分析在那些依赖透析的人群中，老年患者与非老年患者的生存率无明显统计学差异(P = 0.727)。肾功能异常患者中有18例接受了肾活检，组织病理学分类结果如下：局灶型2例(11.1%)，新月体型7例(38.9%)，混合型9例(50.0%)。

初诊时PLT计数(≥250 × 10⁹/L)偏高的患者生存率相对较低(图3) (中位生存时间24月，95%CI = 10.818~37.812，P = 0.003)，不同血WBC、HGB水平患者生存率无统计学差异(P值分别为0.194，0.967)。

建立COX比例风险模型，生存结局为因变量，年龄、性别、Cre、WBC、HGB、PLT、ESR、肺间质纤维化、BVAS评分、是否使用激素免疫抑制治疗、是否依赖透析为自变量，其中年龄(HR = 1.041, 95%CI = 1.014~1.068, P = 0.003)、Cre水平(HR = 1.085, 95%CI = 1.008~1.253, P = 0.002)、PLT (HR = 1.004, 95%CI = 1.001~1.007, P = 0.006)是患者死亡的独立危险因素分析(表2)。

4. 讨论

ANCA在AAV的诊断具有较高价值，90%的GPA和MPA病例中可出现ANCA阳性 [4]，对于具有多系统受累的患者，应尽早行ANCA检测。目前我们对AAV的诊断主要是基于临床特征及血清ANCA检测，但对于ANCA阴性的患者会出现漏诊，也有可能出现ANCA假阳性，组织病理学仍然是诊断AAV患者的金标准 [5]。我中心报道的AAV以MPA (93.0%)为主，GPA的发生率(7.0%)明显低于北京大学第一医院的20.4% [6]，南方和北方在AAV不同类型发病率是否有不同，需要进一步多中心、大样本数据证实。在过去十年中，ANCA的检测促进了AAV的诊断，但其早期诊断率仍较低，大多数患者通常发病半年内才能被确诊，我国部分的肾病中心报道的前3个月确诊的患者比例仅为47.2%~64.8% [6] [7] [8]。

AAV临床表现多样，乏力纳差、体重下降等非特异性症状表现明显，发生率约70%~80%，肾脏、肺是最常见受累器官。我们的研究中发现75.7%的患者初诊时Cre增高，26.1%的患者起病初期需要依赖透析。初诊时肾功能异常水平与患者的生存率相关，肾功能受损严重(血肌酐高 > 400 umol/L)的患者生存率明显降低，这部分患者中位生存时间仅20月。在透析依赖的AAV人群中，不同年龄阶段的患者生存率统计学上没有显著差别。我们报道的肺间质纤维化发生率为40.0%，部分中心报道的肺纤维化发生率高达73%~84% [9]，Homma S et al.研究发现合并肺纤维化的AAV患者5年生存率仅为50%~60%，与特发性肺纤维相当 [9]。我们的研究中未发现肺纤维化和患者的生存率有统计学意义，这有可能和我们数据样本小，纳入数据可能存在偏倚，需要更多队列研究数据支持。AAV患者疾病复发率高，但依赖透析的AAV患者复发率却较低 [10]，透析依赖的AAV患者合并肺部受累时才建议长期维持免疫抑制治疗。

活动性AAV患者的预后较差，不及时治疗1年死亡率约为80% [11]。炎症标志物，如ESR和C反应蛋白是免疫性疾病中公认的生物标志物，目前研究发现PLT计数升高与多种自身免疫性疾病相关联 [12]。Willeke P et al. [13] 也在研究中证明了PLT在AAV活动期增高，缓解期下降。与其他AAV生存率危险因素分析研究不同的是，我们发现PLT计数的高低与患者的生存率成反比，PLT > 250 × 10⁹/L的患者生存率相对较低，PLT < 250 × 10⁹/L的患者生存率相对较高。这可能是因为PLT高的患者疾病活跃度较高，病情进展迅速，导致死亡风险增加。在临床中AAV患者PLT计数明显增高，表明病情活跃，疾病可能快速进展，需积极加强干预。

国外报道自1970年代初引入环磷酰胺和糖皮质激素治疗，AAV完全缓解率超过90%，5年生存率达60%~80% [14] [15]。而在我们的研究中发现，尽管大多数患者进行了免疫抑制治疗，但我们的患者的1年、5年生存率仅为71.3%、60.8%，特别是1年生存率明显低于国外报道水平。分析主要原因可能为我们的AAV主要发病人群为老年人，年龄本身与患者的生存率相关。BVAS评分 [16]，肾功能水平、肺间质性纤维化、PLT水平是影响患者生存率的重要危险因素，我们的大多数患者确诊时间较晚，初诊时疾病活跃明显，BVAS评分高(均值为16.5 ± 6.7)，合并严重的肾脏及肺损害，PLT计数高的患者比例也相对较多，这些因素可能导致了患者死亡率相对增高。同时老年患者因治疗增加了感染的风险，导致疾病确诊较短时间内出现死亡。AAV的目前治疗方案为常规剂量激素联合环磷酰胺，但使用激素和免疫抑制剂出现严重或危及生命的感染发生率为25.5%~34.7% [17] [18]，对于起始透析依赖的患者使用甲强龙冲击治疗对改善患者预后没有益处 [16]。Casal Moura et al.队列研究提示AAV患者使用环磷酰胺或美罗华诱导缓解的临床获益和风险是相同的 [19]。目前对血浆置换仍存在争议，部分研究显示在诱导缓解方案上联合血浆置换，不能降低严重AAV患者的死亡率或ESKD发生率 [19]。接受小剂量甲氧苄啶/磺胺甲恶唑的预防治疗，可使感染风险显着降低 [18]。目前也有部分证据表明，羟氯喹对AAV患者的治疗和感染预防有一定保护作用 [20]。

本研究不足之处为样本量相对较少，且为区域性病例，不能反应总体人群的发病特点。患者确诊周期较长，未能分析除确诊时间之外其他影响预后的危险因素。接受肾活检的病例数较少，肾脏病理轻中重程度对疾病的预后不明确。部分病历为电话随访，不能排除其他因素导致的患者死亡。

5. 结论

以上研究表明老年人、Cre > 400 umol/L、PLT > 250 × 10⁹/L是AAV患者死亡的独立危险因素。我们在临床中需要进一步加强AAV的管理和探索，提高该疾病的早期诊断，给予适当的免疫治疗。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者Email: 609801212@qq.com

参考文献