1. 前言

家族性腺瘤性息肉病(FAP, Familial Adenomatous Polyposis)是一种由APC基因种系突变引起的常染色体显性遗传性疾病，其典型过程是患者在青少年时期即可在结肠和直肠上发现数百至数千个腺瘤，如果诊治不及时，几乎所有的患者都会发展成结直肠癌，故宜在癌变发生(平均约35.9岁 [1] )前及早行预防性结直肠切除术。FAP患者一般都会有一些肠外表现，如骨瘤、硬纤维瘤、皮肤疾病、牙齿异常、先天性视网膜色素上皮肥厚等 [2] [3]。在FAP的相关病变中，硬纤维瘤是一种常见的可能危及生命的合并症，需要特别注意。

硬纤维瘤(DTs, Desmoid Tumors)也称为侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的具有局部侵袭性的良性纤维瘤，发病占所有肿瘤类型的0.03%。约7.5%~16%的DTs来自于FAP患者，10%~15%的FAP患者可伴发DTs [4]。由于DTs在人群中的发病率很低，约为(2.4~4.3)/1,000,000，尽管FAP患者发生DTs的危险系数是正常人的825倍，但FAP人群发病率也很低(不到1/10,000) [3] [5]，因此，FAP伴发DTs的患者极为罕见；而且FAP患者伴发的DTs半数以上位于腹腔内 [6]，常常不易被及时发现，导致误诊或漏诊，从而不能获得及时的治疗。为了提高临床医师对此症的认识，做好“二级预防”，现就该病的早期发现、早期诊断、早期治疗三个方面的研究进展进行概括综述。

2. 早期发现

2.1. 危险因素分析与早期发现

硬纤维瘤(Desmoid Tumors，以下简称DTs)是一种罕见的纤维起源的良性肿瘤，发生于深部软组织，特点是具有高度潜在的局部内脏侵犯性和复发趋势。腹腔DTs的发病与多种因素有关，包括遗传史(家族史)、创伤史(如腹部手术史)和体内雌激素环境(如年轻女性)等 [7] [8]。Sinha [8] 通过meta分析预测FAP患者发生DTs的危险因素，结果发现家族史阳性是最重要的危险因素。而Ana等 [9] 则认为，FAP伴发DTs的发生除了与APC基因突变有关外，还与体内较高的雌激素环境和腹部手术创伤有关。

由于FAP的恶变率极高，目前临床上对于FAP的结直肠腺瘤性息肉仍主要采取结肠直肠切除术作为预防性治疗，以避免结直肠癌的发生；但预防性结肠直肠切除术已成为FAP患者发生DTs的独立风险因素 [10]，因此，应选择合适的手术时间和手术方式以尽可能减少DTs的发生。由于DTs的发生率与施行手术的时间早晚显著相关 [11]，从手术创伤到发现DTs的间隔时间约为7到60个月 [12]，因此，对有阳性家族史或其他高危因素(女性或高危基因型)的FAP患者，许多学者支持适当推迟预防性大肠切除术的手术时间，从而延迟DTs的发病 [5] [9]。

DTs的发生率还与预防性大肠切除的不同手术方式所带来的创伤大小有关 [9]。FAP的预防性结肠直肠切除手术方式大致有3类：全大肠切除术(total proctocolectomy, TPC)联合回肠末端造瘘术、TPC联合回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)和全结肠切除术联合回肠直肠吻合术(ileorectal anastomosis IRA) [13]。由于IPAA能够最大限度减少直肠黏膜残留、降低腺瘤复发癌变风险，可保留肛门、术后肛门排便功能相对较好，且不会增加术后DTs发生的风险 [14]，因此，IPAA已经成为FAP患者施行预防性结直肠切除的首选术式 [15] [16]。而腹腔镜手术因创伤相对较小，可以降低FAP患者预防性结直肠切除术后发生DTs的风险 [9] [17] [18]，因此，腹腔镜下行IPAA术已成为FAP患者预防性结直肠切除的首选手术方案。

鉴于以上所述，对于确诊为FAP的患者(尤其是年轻女性患者)，且曾早期施行过预防性结肠直肠切除术者 [8]，要特别注意分析其术后发生腹腔DTs的可能性。

Winan等 [19] 以结肠镜检查来确定新诊断的DTs患者中并发FAP的概率。结果发现，在626例DTs患者中，有26例诊断为FAP。DTs患者中具有以下四个特征者更容易被诊断出同时患有FAP：年龄 < 40岁、瘤体位于腹腔内或腹膜后、病变呈多灶性、家族史阳性。这提示了患DTs者伴发FAP的几种危险因素。所以，对于被确诊为DTs的患者，如同时具有以上四个特征者，应行结肠镜检查来确定有无并发FAP。

2.2. 基因检测与早期发现

DTs的发病与CTNNB1或APC基因突变相关，但这两种突变并不同时发生。Amandeep [7] 认为约85%的DTs是偶发的，系因编码β-catenin蛋白的CTNNB1基因发生了突变所致；只有5%的DTs与APC基因突变相关的加德纳型家族性腺瘤性息肉病(FAP)伴发。FAP伴发DTs由APC基因突变引起 [4]，APC基因位于染色体5q21上，编码由2843个氨基酸组成的APC蛋白 [3]。而关于APC基因突变位点的研究，Voytek等 [20] 于2015年报道了伴发DTs的FAP患者基因型与表型关系的meta分析，结果显示第1310~2011密码子是最常见的APC基因突变区。Ana等 [9] 认为，APC基因突变的部位与FAP的严重程度和DTs的发生频率有关。位于密码子1309末端的突变与较弱的息肉病相关，但DTs的发生频率较高。

从FAP伴发DTs患者的肿瘤生物学来看，其APC基因突变位点有着明显的性别差异，男性患者的突变位点限于外显子5、14和15，而女性患者的APC基因的整个编码区域都有突变。女性患者发生DTs的风险似乎更高，与突变位点无关，而男性患者似乎受突变位点的影响更大 [21]。

因此，当有家族史的FAP患者作基因检测并发现APC基因相应位点有突变时，应进行进一步的相关辅助检查，以利早期发现、明确是否伴发了DTs。

3. 早期诊断

由于FAP相关DTs的异质性和在疾病进化过程中缺乏可预测的生物标志物，导致其诊断上的困难。DTs生物行为难以预测，表现为缓慢生长的肿块，早期通常不会引起症状，临床表现具有较大的隐匿性。发生于腹腔内者，常呈广泛的弥漫性侵袭性生长，常侵袭肠系膜或其根部，与系膜血管及腹腔内或腹膜后大血管关系密切，侵袭包裹或压迫腹腔内脏器，如肠管、输尿管、肠系膜上动脉等，从而引起肠梗阻 [22]、输尿管梗阻 [23]、内脏假性动脉瘤 [6]，出现腹痛、腹部肿块、内瘘、穿孔、出血等临床征象，以及腹膜炎、菌血症等感染表现。因此，当FAP患者(特别是曾行预防性结直肠切除术的患者)出现不明原因的肠梗阻、肠瘘、腹腔感染以致全身性感染等征象时，要注意进行全面检查以明确是否存在腹腔内DTs。

腹腔内DTs的发现、诊断和监测需要借助各种成像技术，包括超声(U/S)，磁共振成像(MRI)，计算机断层扫描(CT)，正电子发射断层扫描(PET)和X线摄片。最终的诊断需要病理活检 [4]。为了解腹腔内DTs的部位、病变范围，与腹壁和腹腔内结构的关系等，腹部CT是首选检查，它较超声和磁共振成像更理想。为了明确腹腔内DTs的性质，可在超声引导下行细针穿刺活体组织病理检查。

4. 早期治疗与监测

有研究报道，有5%~10%的DTs可自发缓解消失，30%出现缓解与发展交替，50%诊断后无变化，只有10%会持续生长并浸润其他器官 [24] [25]。因此，只有当DTs对周围组织有浸润、引起症状的情况下才需要治疗。

腹部外DTs主要采用手术治疗，而对于腹腔内DTs，因存在高复发及死亡风险，手术并不是一线治疗方案，应优先考虑药物治疗；如果没有其他并发症，手术是最后的选择 [26]。腹腔DTs一旦累及肠系膜的重要大血管，常规技术不可能完全切除，可能导致无法控制的出血和随后的短肠综合征。近年来，体外切除瘤体和自体小肠移植治疗累及肠系膜根部的肿瘤已克服了特殊的技术障碍，是一种有吸引力的治疗肠系膜DTs的替代方法 [9]。然而，这种手术技术要求高、风险大，目前只在有限的病例中进行。

腹腔内DTs多采用多模式治疗，包括手术、非甾体抗炎药物、激素治疗和化疗。最有效的药物治疗为细胞毒性化疗，有效率为45.5%，疾病控制率为72.7% [27]。Thibault [28] 认为对于腹腔内DTs，化疗是最有效的治疗方法，当它不可能使用或当DTs危及生命时，也可以将手术作为后备方法。Turina [29] 发现对于不适合手术切除的大型DTs，采用经皮放射治疗(Radiotherapy, RT)与近距离放射治疗(Brachytherapy, BT)联合治疗可获得良好的局部控制。Tayeb等 [30] 认为与FAP相关DTs的特殊性在于其主要的发病位置位于腹腔且有并发症的风险，手术风险大，效果不理想。因此，在过去的十年里，手术在很大程度上已经被保守治疗所取代。近年来酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼、索拉非尼、苏尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼等)已经显示出其疗效，并显著改善了患者的无进展生存质量。由于部分DTs患者观察到了自发性缓解，因此，对其进行积极监测也可能是一种有效的治疗选择。对于FAP相关腹腔内DTs的治疗，无论是选择了“等待和观察”策略，还是采用了上述的特定治疗方法，密切观察疾病进展都是十分必要的。在疾病明确诊断后的第一年应每3个月做一次影像学检查(CT或MRI)，第二年每6个月做一次，之后每年做一次 [4]。

5. 结语

综上所述，FAP伴发腹腔内DTs的病例极为罕见，多数临床医师对其认识不足，加上DTs多数生长缓慢，早期临床表现多不明显，很难及早发现，患者多因并发症的突发而来就诊。因此，当FAP患者出现肠梗阻、输尿管梗阻、腹腔内出血、肠缺血坏死、肠穿孔等疾病征象，继而出现严重腹腔感染以及全身感染等，要考虑到是否有FAP伴发腹腔内DTs的可能。目前相关病因研究比较明确的是，FAP患者发生DTs与遗传、手术创伤和内分泌等多种因素有关。遗传方面主要与APC基因突变有关；手术创伤因素则常与FAP患者施行的预防性大肠切除手术有关；而内分泌因素多与患者体内的雌激素环境(如年轻女性)有关，另外，还需注意到我国肥胖及糖尿病患者日益增多，肥胖及糖尿病患者体内雌激素的生成增多，可能会激发肿瘤细胞的生长 [31]，从而促进FAP患者伴发DTs。因此，对存在以上各种因素的患者应及早进行相关的检查，以利于早期发现和确诊。目前，腹部增强CT三维成像检查是发现、诊断以及监测腹腔DTs的首选检查方法；腹部超声引导下行细针穿刺活检可明确性质。

在早期发现、早期诊断的基础上，应制定合理的早期治疗方案。目前FAP伴发腹腔DTs的治疗方法包括手术切除、放射治疗、抗雌激素治疗、非甾体抗炎药物(NSAIDs)治疗、细胞毒性化疗和分子治疗等，但各类治疗方法均有其局限性和个体差异性，因此需要根据患者的具体病情实施个体化治疗方案。由于DTs较多具有自限性，不适当的手术、放疗或各类药物的治疗干预反而会刺激加快其生长速度，因此，在并发症得到控制的情况下，采取长期的严密观察与监测，仍不失为一种治疗良策。

参考文献