1. 引言

高IgM综合征(Hyper-IgM syndrome, HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，是一类由抗体类别转换障碍导致的先天性免疫缺陷病，其主要免疫学特征为血清IgM水平升高或正常，IgA、IgG大多降低或缺如。其中70%为由CD40L基因突变导致的X连锁HIGM (XHIM) [1] [2]；最常见的临床表现：反复肺部感染，肺孢子虫肺炎，隐孢子虫引起的慢性腹泻，胆道感染可导致硬化性胆管炎；也容易发生间歇性或持续性中性粒细胞减少，自身免疫性疾病和恶性肿瘤。诊断金标准是基因检测。治疗上以抗感染治疗、IVIG替代治疗为主，造血干细胞移植是目前治愈该病的唯一方法。国外报道中HIGM患者干细胞移植成功率约为72% [3] [4]。随着越来越多成功案例出现，造血干细胞移植也越来越被患者所接受。现将本科收治以粒细胞低为主要表现的X连锁高IgM综合症1例进行报道并文献复习。

2. 病例介绍

患儿，男，1岁，因“发热3天”2016年7月第五次入我住院，患儿3天前无明显诱因出现反复高热，最高体温39.2℃，无畏寒，寒战，无抽搐，无明显咳嗽。患儿自发病以来精神、饮食、睡眠尚可，大小二便正常，体重无明显减轻，目前体重11.5 kg，身长74.2 cm。

既往病史：患儿既往多次住院，2015年6月，9月两次因“肺炎”在我院治疗，予抗感染等对症支持治疗后好转出院，2015年10月因“发热50天”在湘雅医院住院治疗，诊断“1、传染性单核细胞增多症，2、淋巴瘤追踪，3、轻度贫血”，予以抗感染，丙球支持等治疗，病情好转出院。2015年12月因“咳嗽3天，发热1天”第三次入住我院，诊断“1) 急性支气管炎；2) 疖；3) 脓毒症；4) 肺炎支原体感染；5) 原发性免疫缺陷追踪”，治疗好转出院。2016年2月因“发热伴咳嗽3天”第四次入住我院，入院诊断“1) 支气管肺炎；2) 中性粒细胞减少；3) 急性胃肠炎；4) 肺炎支原体感染；5) 轮状病毒感染”予抗感染治疗好转出院。我院及外院多次查肝肾功能、GM试验、G试验、肥大试验、结核抗体、输血前四项、脑脊液检查、肿瘤十二项，中性粒细胞爆发试验未见异常，多次骨髓细胞学检查均示骨髓增生明显活跃，粒系减低，红系增加，偶可见少许幼淋及吞噬细胞。T淋巴细胞亚群：CD3⁺细胞：71.89%，CD4⁺细胞：56.56%，CD8⁺细胞：12.69%。血常规：第一次入院时WBC 10.6 × 10⁹/L，N 2.3 × 10⁹/L，后N降至0.25 × 10⁹/L，经治疗恢复至2.29 × 10⁹/L，自第二次住院起，患儿N 0.48~0.51 × 10⁹/L。免疫球蛋白：IgG 5.39~9.78 g/L，IgA 0.36~1.10 g/L，IgM 0.96~1.28 g/L。

体格检查：体温36.8℃，脉搏123次/分，呼吸29次/分，体重11.5 kg，身长74.2 cm。神志清楚，查体不合作。双侧颈部扪及数个蚕豆大小肿大淋巴结，质软，活动度可。口唇无发绀，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，扁桃体II度肿大，有少许脓性分泌物。呼吸运动正常，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心音有力，心率齐，未闻及明显杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝脏触及，肋下1.5 cm，质软，边锐，无触痛，脾脏未触及。肠鸣音正常，外生殖器正常，神经系统查体未见明显异常。

辅助检查：门诊血常规：WBC 2.8 × 10⁹/L，N 0.43 × 10⁹/L，N 5.2%，HGB 120 g/L，PLT 227 × 10⁹/L，CRP 3.68 mg/L。

3. 诊疗经过

入院后予以常规抗感染治疗，患儿仍反复发热，复查CRP 15.5 mg/L，血常规：N 0.15 × 10⁹/L，患儿家长签字要求出院，出院前完善四千种单基因遗传病基因突变分析，一月后结果回报：CD40L基因变异，突变位置为C.542G>A (exon5) (见图1)，诊断X连锁高IgM综合症(XHIM)，先证者父亲该外显子测序结果正常，而母亲携带有此缺失突变，经检索后证实该突变可能为引起HIGM的一种新的CD40LG基因突变。

4. 病例讨论

4.1. 高IgM综合症(HIGM)概述

1960年Israel-Asselain等 [5] 和1962年Rosen等 [6] 均报道了免疫缺陷伴高IgM的病例，这些罕见病例表现为反复感染，IgA和IgG明显降低，IgM正常或增高 [7]。随后有病例报道指出：高IgM综合征可继发于先天性风疹病毒感染 [8]、肿瘤 [9]、或使用抗癫痫药物 [10]。而原发性高IgM综合征具有遗传异质性，可为X连锁遗传 [11]，也可为常染色体隐性遗传 [12]，并可能变异为常染色体显性遗传 [13]。HIGM患者易反复肺部感染，肺孢子虫肺炎，隐孢子虫引起的慢性腹泻，胆道感染可导致硬化性胆管炎；也容易发生间歇性或持续性中性粒细胞减少，自身免疫性疾病和恶性肿瘤，而仅有62.5% HIGM患者在确诊时表现为IgM水平升高 [14]。其中X连锁高IgM综合征(XHIM)临床表现具有多样性，50%的患者会在1岁内出现临床症状，90%会在4岁内出现 [15]，约有2/3的XHIM患者出现中性粒细胞减少，中性粒细胞减少可能是暂时的，也可能持续存在，甚至终生存在 [16]。

4.2. 病因及发病机制

高IgM综合征是一组由基因突变导致免疫球蛋白类别转换重组(class switch recombination, CSR)缺陷，伴或不伴体细胞高频突变(somatic hypermutation, SHM)缺陷的原发性免疫缺陷病。目前已明确导致HIGM的突变基因包括CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO和IκBα基因 [1]，并根据突变基因进行分类，其中由CD40L基因突变导致的HIGM1最为常见，约占70%，为X连锁遗传，即XHIM [1]。CD40L基因定位于Xq26.3-27.1，包括5个外显子，其编码的CD40L为II型膜糖蛋白，由261个氨基酸组成，主要表达于CD4⁺T细胞表面。CD40L与CD40结合后，后者的胞外域在CD40L的作用下形成同源三聚体，胞浆区与TRAF结合，进而活化NF-κB，使其转位进入细胞核并激活靶基因转录，最终使B细胞发生Ig类别转换。目前全球已报道160余种CD40L基因的致病突变，位于5号外显子者最常见，CD40L基因一旦发生突变，可使T淋巴细胞表面CD40L表达降低，或导致CD40L不能与CD40分子结合，或影响CD40分子三聚体的形成。因此CD40L缺陷损伤T淋巴细胞和B淋巴细胞相互作用，破坏生发中心形成，并影响CSR [17]。

4.3. 治疗

4.3.1. 抗感染及对症支持治疗

在急性感染期，予以抗细菌、病毒及真菌治疗，对于CD40L缺陷所导致的粒细胞缺乏，欧洲大样本研究表明可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)纠正中性粒细胞减少，大剂量IVIG对半数病例有效 [18]。

4.3.2. IVIG替代疗法

HIGM一旦确诊，即可静脉注射IVIG，IVIG的推荐剂量为400~600 mg/kg，每3~4周1次。但研究表明：仅接受IVIG替代疗法的XHIM患者预后差，仅不足30%的患者能长期存活 [18]。

4.3.3. 造血干细胞移植

这是目前能治愈HIGM的唯一方法。2006年我国首次成功完成HIGM患者造血干细胞移植，且后续随访调查示该患者各项免疫功能基本恢复正常 [19]。Kanako Mitsui-Sekinaka等报道了日本56例XHIM患者，其中接受造血干细胞移植患者的整体存活率明显高于未接受移植者，并且小于5岁接受造血干细胞移植的患者无病生存率远远高于5岁以后接受移植者 [20] [21]。因此干细胞移植被认为是可根治该病的方法。

4.3.4. 基因疗法

由于绝大多数HIGM致病基因已明确，使得基因治疗有望成为治愈 HIGM最有希望的手段，但以病原微生物作为载体转入体内其致病性难以预料，故其安全性仍存在争议。

5. 总结

X-连锁高IgM综合症为一较罕见的原发性免疫缺陷病，本例患儿1岁内出现反复感染，伴中性粒细胞减少，但无IgA和IgG的降低，且IgM正常，而高IgM综合症的命名容易让医生忽略该病，基因检测是确诊的金标准，对于怀疑存在免疫缺陷的病人应尽早完善该检查，早诊断早干预。

参考文献

参考文献