1. 引言

精神分裂症在众多的精神疾病中是比较严重和复杂一种疾病，发病率差不多1% [1] ，表现为幻觉、神经生理功能及认知功能障碍和妄想等临床表现，患者经济负担沉重。精神分裂症以临床症状可分为两型，其中I型为阳性症状患者，有幻觉和妄想等症状，II型患者为阴性症状患者，有情感淡漠、主动性缺乏等体征。近些年来，随着多学科技术的发展，人类对精神分裂症的认识不能单纯局限于基因和细胞学层面，其病理生理机制研究越来越广泛 [2] 。

Micro RNA (miRNA)是大多数在大脑中表达一类非编码小分子RNA，约70%左右；既往研究指出，miRNA参与大脑发育过程中突触形成、神经生长和记忆调节等信号通路，起到主导作用 [3] 。随着miRNA的研究，大量临床研究表明，精神疾病的发生发展与miRNA关系密切，有望成为精神疾病的诊断有效的标记物及药物治疗靶点。越来越多的研究证实，与健康对照组患者相比，外周血miRNA在精神分裂症患者中存在过度表达情况，差异具有统计学意义 [4] 。由于循环miRNA具有稳定性及表达特异性等优点，取材方便，其临床无创特点优势突出，逐渐受到人们的重视，应用广泛。本文将对循环miRNA在精神分裂症诊断及预后方面的研究进展进行综述。

2. miRNA的作用

微小RNA (miRNA)是一类约19至25个碱基长度的内源性非编码单链小分子RNA，转录后水平影响基因表达。miRNA在人体内广泛存在，机体所有的生物调控过程几乎离不开它，包括参与细胞增殖、凋亡、神经发育、机体代谢等过程等 [5] [6] 。研究报道 [7] [8] [9] ，在精神分裂症患者的尸脑中，发现miRNA表达存在上调和下调的现象，从而说明异常表达的miRNA可以作为精神分裂症的诊断标志物。一些脑疾病的患者，在检查中发生外周血中存在特异性miRNA，并且与疾病的严重性成正相关 [10] 。

最新研究表明，血浆miRNA也参与精神分裂症等多种疾病的侵袭与增殖过程，并发挥重要的作用 [10] ，这些实验结果进一步为miRNA成为分子靶向治疗的血浆生物标记物奠定理论基础。

3. 血浆miRNAs表达与精神分裂症

随着人体组织miRNAs被克隆和分子生物学的发展, 人类对疾病研究以深入到分子领域，一些常见如肿瘤、内分泌疾病、神经发育障碍等可能与miRNAs密切相关。Glinsky [11] 等学者一项临床荟萃研究表明，通过对精神分裂症等常见的疾病绘制miRNAs图谱，指出精神分裂症受DNA结构变异的影响，而miRNAs调控在DNA结构变异中发挥重要作用。组织miRNA检测由于受损伤大，假阴性等特点，在临床中的应用较少。有研究表明，miRNA以非囊泡复合体的形式存在，具有结构稳定、取材方便等特点，因此备受关注，广泛应用 [12] 。例如，许多文献报道精神分裂症患者外周血miRNA与健康对照组表达存在差异，说明miRNA在精神分裂中具有重要意义。通过分析800例人群miRNA分析分析表明，miR-130b和miR-193a-3p在精神分裂症患者组呈现高表达状态，而其他两组呈现低表达 [13] 。Dinan [14] 研究表明，不同微小RNA与不同的精神疾病呈现相关性，其中精神分裂症以miR-181、miR-346和miR-195为代表，miR-34a和miR-144则与双相障碍相关，而miR-219可能与二者都密切相关。

多项研究证明 [15] ，精神分裂症与miRNA基因多态性存在相关，Ripke等通过分析包含精神分裂和正常人群的全基因组，精神分裂症关联呈现最强的关系是在1p21.3 (rs1,625,579)编码初级转录miRNA-137的基因 [16] [17] ，而miRNA-137对在神经发育过程中起到调节作用。目前，不少研究报道一些miRNA-137的靶基因与精神分裂症关系密切，如TCF4、CACNA1C、钙通道等。研究报道指出，miRNA-137的多态性具有遗传特异性，能够影响精神分裂症家族史的患者的脑激活及脑功能连接情况，而没有家族史的人群则不受影响。miRNA-137既能调节神经元干细胞的增殖和分化 [18] [19] ，又与精神分裂症的密切相关。另外，研究发现精神分裂症的发生和miRNA的多态性相关，如miRNA-206、miRNA-498和miRNA-198等。

4. miRNA与精神分裂症的治疗

众多文献报道，miRNA在精神分裂症的产生及进展、预后中起到重要作用 [20] 。进一步研究发现，在精神分裂症中，miRNA既能早期诊断和监测预后，又可以通过干预神经细胞生长发育过程来治疗疾病。

最近，多项研究表明，在服用抗精神病药物治疗前后部分miRNA的表达水平存此差异，部分精神分裂症患者在用药前后miRNA表达呈下降趋势，随着用药时间延长，下降的趋势越来越明显 [21] 。Lai研究报道指出，患者在服用抗精神病药物后，并不是所有的miRNA表达水平会下降，在外周血及脑组织miRNA表达的差异，有7种miRNA表达水平没有改变，由此表明有些miRNA可作为精神分裂症疾病诊断的分子标记物 [22] 。而最近有研究将焦点由治疗前后的表达差异转向治疗的耐药性方面，miR-301a-3p和miR-181b-5p在治疗耐药组与正常对照组相比表达增加，而在用药有应答组与正常组对比表达减少，而耐药组患者得GRIA2基因的表达水平呈现降低，进一步研究发现miR-181b-5p可能沉默与神经传递有关GRIA2基因的表达 [23] 。以上分析说明，这些miRNA可以成为监测精神分裂症药物治疗反应性的潜在指标，而精神分裂症治疗的新方向可以通过调控miRNA的表达方面入手。

5. miRNA与精神分裂症的预后

临床上主要根据患者情感控制能力、思维敏捷度、认知能力、意志力等评分综合判断预后，但是阴性症状具有许多不确定性，并不能对精神分裂症做出准确的预测。近年来，精神分裂症发病复杂，未能彻底透彻研究其药理作用机制，并且精神分裂症的药物涉及多个治疗系统，没有针对性，导致治疗上的缺陷。目前，随着分子水平的发展，miRNA的研究逐渐成为热点，涉及各种疾病，引导我们开发思路，指引我们从分子水平研究精神分裂症，为此有研究报道miRNA与精神分裂症关系密切，有可能精神药物存在潜在的治疗靶点 [24] 。相关研究报道，抗精神病药物干预会使一些miRNA的表达水平发生改变，其中以Zhou等 [25] 研究为代表性，该试验主要说明了miRNA表达水平受大鼠海马区在锂盐或丙戊酸钠影响。

有研究为了证明微小RNA能否为成为精神分裂症的分子标记物，运用PCR 技术定时定量分析不同服药时期精神分裂症患者血浆miRNA表达水平的变化，观察临床表现，并记录数值，提供临床依据。在患者口服抗精神病药过程中，miRNA监测值随着用药进行成下降趋势，最后恢复到人体正常值，从而说明随着用药的进行miRNA表达水平出现特征性变化的特点。有临床试验表明，部分精神分裂症患者的临床表现的症状逐渐减轻，病情呈现好转的趋势，在此过程中miRNA表达量逐渐降低恢复到正常水平。有研究表明，越来越多的微小RNA联合监测可以监测精神分裂症的临床疾病状态，预测疗效和预后，其中以miR-30e、miR-181b和miR-132表现最明显 [26] [27] 。

6. 小结

研究证明，与传统方法比较，在早期发现精神分裂症、评价治疗的疗效以及综合治疗中微小RNA的优势很明显，为治疗精神分裂症的研究提供新的思维方式。精神分裂症是一多因素疾病，大多数因为一些炎性细胞因子、神经传输递质、遗传基因、环境作用等多种因素共同作用下产生的，miRNA的理论及发病机制为精神分裂症提供了新的治疗研究方向。由于每类miRNA分子都可能作用于多个靶点，产生多种效应，因此探索关于精神分裂症治疗的特异性miRNA靶点以及具体作用机制是我们需要深入研究的问题。即便此研究过程具有重重困难，但应该看到调节miRNA的表达对精神分裂症的治疗具有巨大的探索价值和广阔的应用情景，通过不懈努力，一定可以攻破精神分裂症这个难关。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献