1. 引言

度洛西汀(Duloxetine)是由美国礼来公司(Elililly)开发的一种安全有效的抗抑郁剂，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂。随着全球抑郁人数越来越多，对于高效低毒的抗抑郁药的需求越来越大。相比于其他抗抑郁药物，如帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀等，度洛西汀具有更好的安全性和耐受性，更少的不良反应，且具有多样的治疗活性，因而销量逐年提高 [1] ，现已占据全球抗抑郁药销量榜的第一的宝座。

为此，众多研究者致力于度洛西汀及其中间体的合成路线的探索，旨在寻找一条经济、环保、操作简单以及高收率的合成路线。其中，(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇(I)，作为合成度洛西汀的关键中间体(图1)，已成为众多研究者近年来关注热点。

2. 度洛西汀关键中间体(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成工艺

本文根据不同的起始原料，将(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法分为乙酰噻吩法、噻吩法以及噻吩甲醛法。

2.1. 乙酰噻吩法

以乙酰噻吩为原料，主要有两种方法：一种是与三聚甲醛或多聚甲醛和胺通过Mannich缩合，再经

过不对称还原、进一步脱保护基得到目标产品；或者是通过溴代、还原、水解、环合以及开环得到目标产品。前者根据所用胺分为甲胺盐酸盐法和甲胺保护基法，后者一般为乙酰噻吩溴代法。

2.1.1. 甲胺盐酸盐法

此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺盐酸盐通过Mannich法得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮盐酸盐，再经过不对称催化反应得到目标产品(图2)。其中不对称催化剂常用金属不对称催化剂或酶。常见的金属不对称催化剂有：(1, 5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I) [2] ，二氯{(R)-(+)-二[二(3, 5-二甲苯基)膦基]-1, 1'-联萘基}[(1R, 2R)-(+)-1, 2-二苯基乙烯二胺]钌(II) [3] ，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II) [4] 等。所报道的酶来源于圆红冬孢酵母菌 [5] 、酿酒酵母(CGMCC No. 2230) [6] 、L-肉碱还原酶 [7] 、羰基还原酶(SEQ ID NO: 28) [8] 、壳聚糖 [9] 等。

该工艺是目前研究较热门的方向，其具有收率高、步骤短、反应温和，具有潜在的工业化价值。但问题在于采用酶或者金属不对称催化剂会导致成本较高。

2.1.2. 甲胺保护基法

此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺衍生物通过Mannich法合成相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮衍生物，通过不对称催化剂还原得到相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇衍生物，再通过水解或还原得到目标产物(图3)。其中R保护基为甲酸乙酯基、三氟乙酰基、羟基、甲氧基或者苯乙基，所用的不对称催化剂是(S, S)-N-(对甲苯磺酰)-1, 2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II) [10] 、二氯(对甲基异丙苯)钌(II) [4] 、R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 [11] 或Ni[(R)-2, 2'-双(二苯基磷)-1, 1'-联苯]二氧化钌 [12] 。当R基是甲酸乙酯基、三氟乙酰基或苯乙基时，可用氢氧化钾 [10] 或者碳酸钠 [4] 进行脱保护；当R是羟基或者甲氧基，可用锌粉/醋酸 [13] 或者镍粉 [14] 进行脱保护基。

此法具有较好的专一性，副产物较少，但是由于保护基的存在，使得原料成本和步骤增长，成本增加。

2.1.3. 乙酰噻吩溴代法

此法将乙酰噻吩先与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) [15] 、液溴 [16] 或者溴化亚铜 [17] 反应得到溴代乙酰噻吩，在不对称催化剂氯化(均三甲苯)[(S, S)-N-(对甲苯磺酰基)-1, 2-二苯乙烯基二胺]钌(II) (RhCl[(S, S)- TsDPEN])的作用下得到具有R构型的醇，然后用硼烷二甲硫醚络合物还原得到噻吩丙胺醇，通过N'N-

羰基二咪唑(CDI)发生分子内缩合得到相应内酰胺化合物，其可以在氢化钠作用下与碘甲烷反应得到目标产物 [18] [19] [20] [21] (图4)。

2.2. 噻吩法

以噻吩为原料，先与3-氯丙酰氯发生傅克反应得到2-(氯丙酰基)噻吩 [22] [23] [24] ，以此为原料有两条合成路线，分别是叠氮转化法和直接还原法。

2.2.1. 叠氮转化法

此法在合成2-(氯丙酰基)噻吩的基础上，通过与叠氮化钠和硼氢化钠还原得到噻吩叠氮醇，再在脂肪酶作用下转化为立体异构体，然后在10%Pd-C还原下得到噻吩氨基醇，再与氯甲酸乙酯反应将氨基酯化，最后再四氢铝锂作用下得到目标产物 [24] (图5)。

2.2.2. 直接还原法

2-(氯丙酰基)噻吩直接用脂肪酶还原为噻吩氯代丙醇，然后再与甲胺反应得到目标产品 [23] [25] [26] [27] [28] [29] (图6)。

2.3. 噻吩甲醛法

此合成路线是以噻吩甲醛为原料，与N, N-二烯丙基硫代乙酰胺通过组合催化剂[六氟磷酸四乙腈铜(Cu(CH3CN)4PF6), 1, 2-双((2S, 5S)-2, 5-二苯基膦)乙烷((S, S)-Ph-BPE)和对甲氧基苯氧基锂(Li(OC6H4-p-OMe))]得到R构型的硫代烯丙基胺噻吩醇，再通过四氢铝锂还原，氯甲酸甲酯酯化和四氢铝锂还原三步得到目标产物 [30] (图7)。

3. 总结

本文基于合成(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇起始原料，将其合成方法分为乙酰噻吩法、噻吩法和噻吩甲醛法。由于噻吩法和噻吩甲醛法按照现有的工艺由于成本高，收率较低(20%~50%)，因而离工业化还较远；而乙酰噻吩法由于路线短，收率较高(60%~80%)，将是今后工业化的发展方向。而所有方法关键点都在于如何将羰基直接转化成手性羟基的方法。一般用到的不对称催化剂有两大类，分别是金属不对称催化剂和酶催化剂，前者由于成本较高，还未有大范围的工业化；而后者由于反应温和又环保，且随着生物技术的提高，其工业化的潜力将越来越大。

基金项目

2016年台州市科技计划项目(162gy57)；台州市“211”人才工程资助项目。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献