1. 引言

肝纤维化是持续性肝损伤导致细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度蓄积，可促进伤口愈合[1]。肝纤维化的形成主要是由于三大疾病导致的慢性肝损伤，包括肝炎病毒(乙肝和丙肝病毒)的慢性感染；慢性毒性损伤(长期过量饮酒)；代谢相关损伤(非酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪性肝炎)。进行性纤维化可以导致肝小叶结构改变，进而引起肝硬化甚至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。肝纤维化是肝脏中多个细胞协同作用的动态过程。急性损伤，如病毒感染，诱导肝细胞的炎症反应、坏死和凋亡，导致肝再生和有限的ECM沉积。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activator receptors, PPARs)是核受体超家族的配体激活的转录因子，构成肝脏中重要的转录调控网络[2]，参与脂质代谢、葡萄糖稳态、能量平衡和炎症的转录调节[3]。有三种PPAR亚型，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，它们各自具有不同的组织分布和功能[4]。由于慢性病毒感染、酒精滥用、胆汁淤积和代谢综合征是导致肝损伤的主要病原体，目前的证据表明，PPAR通过不同的机制参与这些损伤[5]，从而调节肝纤维化的发展，同时以PPAR为靶点的临床前研究为抗纤维化药物的开发提供了新的思路。

本文综述了核受体PPAR在肝纤维化发病机制和进展中的研究进展，并讨论了核受体PPAR作为肝纤维化诊断和治疗靶点的潜力。

2. PPAR在肝纤维化形成中的作用

PPARs通过胰岛素、AMPK、NK-κB、Wnt/β-catenin、MAPK、TGF-β、mTOR、JAK/STAT和Nrf2的交互作用，在代谢、氧化应激、炎症等过程中发挥调控作用。

2.1. PPARα在肝纤维化形成中的作用

PPARα主要在肝脏表达，对肝脏的脂肪酸氧化代谢具有调控作用，从而控制肝脏中的脂质和机体能量平衡，调节脂蛋白的合成及炎症反应。

PPARα通过参与过氧化物酶体β-氧化、线粒体β-氧化和微粒体ω-氧化途径调控脂肪酸氧化代谢。过氧化物酶体β-氧化主要有以下几步[6]。首先，超长链脂肪酰基辅酶A在脂肪酰基辅酶a氧化酶1 (acyl-CoA oxidase 1, ACOX1)的作用下被分解成反式2-烯酰辅酶A。然后，烯酰辅酶A酯被单一的双功能酶烯酰辅酶A水合酶/l-3-羟基辅酶A脱氢酶(L-PBE/MFP1)经过水合和脱氢代谢为3-酮酰辅酶A。最后，酮酰基辅酶A被3-酮酰基辅酶A硫解酶(PLT)转化为乙酰辅酶A和酰基辅酶，酰基辅酶A重复进入过氧化物酶体β-氧化系统循环约5次后缩短到适当长度，然后进入线粒体进行β-氧化[7]。PPARα的内源性和外源性配体都能有效激活ACOX1、L-PBE/MFP1和PTL这三种酶的表达[8]。线粒体β-氧化主要由四个步骤组成。脂肪酸酰基辅酶A酯的α-β-脱氢是由酰基辅酶A脱氢酶家族实现的[9]。PPARα通过调节长链酰基辅酶a合成酶(long chain acyl-CoA synthetases，LCAS)控制酰基辅酶A的合成，从而调节线粒体β氧化的步骤2、3和4 [7]。同时PPARα通过调节肉碱棕榈酰转移酶-1 (carnitine palmitoyl transferase-1, CPT1)的活性来调控酰基肉碱进入线粒体[9]。除了线粒体和过氧化物酶体的β-氧化加工外，脂肪酸还会被微粒体中由CYP4A酶进行的ω-氧化所氧化，而这些酶是由PPARα调控的[10]。近期研究显示，在有效抑制由中性粒细胞(neutrophil, NEUT)和巨噬细胞(macrophage, M)诱导的炎症反应方面PPARα具有有益作用[11]。LTB4可以作为PPARα的内源性配体，在NEUT中有效诱导活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生和水解酶的溶酶体释放[12]，诱导β-和ω-氧化代谢途径，促进自我降解，抑制炎症反应。而且，PPARα在巨噬细胞诱导的炎症反应中也发挥着重要作用[13]。PPARα通过降低巨噬细胞中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)磷酸化[14]，下调CCAAT/增强子结合蛋白β (CCAAT/enhancer binding protein β, C/EBPβ)以及α (CCAAT/enhancer binding protein α, C/EBPα)的表达[15]，终止核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB)亚基p65的转录，来抑制NF-κB表达，进而降低白细胞介素(interleukin, IL)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和前列腺素(prostaglandin, PG)等促炎性因子水平[13]，从而抑制炎症反应。表明出了PPARα可能是一种抗炎因子[16]。此外，内毒素对肝细胞有毒性作用，可抑制PPARα的表达，激活单核巨噬细胞系统，激活NF-κB系统，促进TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PG、COX-1/2等物质的表达、合成和分泌，导致肝损伤可导致肝细胞损伤并引起肝纤维化[17]。

2.2. PPARβ/δ在肝纤维化形成中的作用

PPARβ/δ在肝脏代谢中起关键作用[18]。PPARβ主要参与肝脏对饥饿的应激反应，减少炎症信号的传递，避免肝脏损伤。它主要在肝细胞、Kupffer细胞、窦内皮细胞和肝星状细胞中表达[19]。在脂质代谢中，PPARβ/δ通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1c (sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)的表达[20]，调节极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor, VLDLR)来减轻肝脂肪变性并且减缓肝纤维化进展[21]。研究表明，PPARβ/δ通过降低饱和脂肪酸水平来预防脂肪毒性[22]。除了在肝脏代谢中的作用外，PPARβ/δ还在调节炎症中起重要作用。与PPARβ/δ结合的配体与枯否细胞中抗炎信号和表型的诱导相关[23]。因此，以PPAR β/δ为靶点的相关药物有望成为治疗脂肪肝及相关疾病的新药物[24]。

2.3. PPARγ在肝纤维化形成中的作用

PPARγ是一种重要的细胞分化转录因子，在脂肪组织中高表达，调节细胞分化和脂肪细胞能量储存，并聚集脂质[25]。PPARγ有三种剪接变体同种型(γ1、γ2和γ3)，尽管DNA结合特异性相同，但每种同种型的组织定位存在差异：γ1 (普遍存在的定位)、γ2 (定位于脂肪组织)和γ3 (定位于巨噬细胞、结肠和脂肪组织) [22]。激活PPARγ有助于改善脂质紊乱，PPARγ可以通过ATP结合盒蛋白A1 (ATP binding cassette transporter A1, ABCA1)/肝X受体(liver X Receptors, LXR)途径促进胆固醇向肝脏流出进行代谢[25]。PPARγ诱导脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)的表达并增强其活性，导致脂解，降低甘油三酯(triglycerides, TG)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)-C水平。PPARγ可激活二酰基甘油激酶(diglyceride kinase, DGK)，降低血液中二酰基甘油(diacyl glycerol, DAG)含量，从而抑制蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)活性。PPARγ表达上调控制iNOS分泌，抑制NF-κB、STAT1和AP-1信号转导发挥抗炎作用，减少单核细胞分泌IL-6、MCP-1和TNF-α等细胞因子。PPAR γ可以部分降低VCAM-1的表达，抑制phorbol和脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)引起的慢性炎症[26]。除此之外，PPAR γ还可以通过抑制TGF-β1活性、增加水通道蛋白-1水平抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)活化来缓解肝纤维化的发展进程。

PPAR不是单独调控而是共同调控靶基因等机制实现协同作用的，如PPARα和PPARγ共同调控FABP和LPL，来调控脂肪酸代谢和葡萄糖稳态，且都可以通过AMPK通路协同调节，维持全身脂质代谢平衡，影响炎症性疾病的进展与治疗。

3. PPAR在肝纤维化治疗中的作用

目前，以PPAR为靶点的临床前研究取得的实质性进展为抗纤维化药物的开发提供了新的思路。与PPAR相关的几项临床研究已显示出前景，并正在进行进一步评估。

贝特类药物是20世纪30年代以来临床上使用的一类降血脂药物，具有促进脂质代谢和减少胆汁酸合成的作用。3种贝特类药物正在进行临床试验评估，包括非诺贝特，Pemafibrate和苯扎贝特。非诺贝特是一种PPARα激动剂，降低脂质水平，随后减少肝脏脂肪蓄积[27]，但对肝脏组织学的影响极小[28]。但与PPARγ激动剂联合使用时比单独使用时具有更好的治疗优势[29]。Pemafibrate是一种新型的特异性PPARα调节剂，已在临床前实验中证明对肝组织学和肝酶具有有利作用[29]。Pemafibrate对于降低肝脏脂肪含方面的作用不甚理想[30]，但在进行磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)时显示肝硬度显著降低[31]。与传统贝特类药物相比，具有上级的疗效和安全性平衡[32]。短期(21天)苯扎贝特能够减轻原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)和原发性硬化性胆管炎患者中度至重度瘙痒[33]。在对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)单药治疗反应不足的PBC患者中，在UDCA的基础上加用苯扎贝特治疗3个月可显著降低胆汁酸合成，改善血清胆汁酶、免疫球蛋白M (immunoglobulin M, IGM)、胆固醇和甘油三酯浓度[34]，24个月可改善生化反应、瘙痒、疲劳和肝纤维化的无创性指标。总的来说，这些来自临床试验的数据表明贝特类是肝纤维化潜在治疗剂。

PPARα靶基因FGF 21编码的蛋白质成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21, FGF 21)，最近被发现具有抗纤维化作用，几种FGF 21模拟物已经进展到临床试验的早期阶段，包括pegbelfermin和efruxifermin，在临床实验研究中发现pegbelfermin治疗16周可显著降低肝脂肪含量和肝转氨酶，增加血清脂联素水平，改善血脂谱，减轻肝损伤和纤维化生物标志物[35]。另一项研究中证明efruxifermin持续16周在减少肝脂肪和肝损伤和纤维化标志物方面是安全有效的[36]。说明特定的PPARα调节剂可能通过上调FGF 21来改善肝纤维化。

选择性PPARβ/δ激动剂Seladelpar能够改善胰岛素敏感性和脂肪性肝炎[37]。PPARβ/δ的激活导致肝脏中代谢紊乱和胰岛素抵抗降低，以及具有抗炎特性的枯否细胞的交替激活[37]。然而，Seladelpar的临床试验结果中NASH患者初始治疗结束后行肝活检示门静脉炎症、浆细胞浸润、界面肝炎和局部胆管不规则[38]。

合成的PPARγ激动剂罗格列酮和吡格列酮治疗可减少NAFLD患者的肝脂肪变性[39]。在肝纤维化方面，罗格列酮治疗减弱了肝纤维化相关基因的表达，包括TGF 1 β、胶原IV和胶原I [40]。罗格列酮介导的PPARγ活化抑制自噬体形成相关基因TFEB活化，随后减少自噬，从而减少HSC活化和肝纤维化。此外罗格列酮抑制NF-κB活化和胆管结扎后肝纤维化的过氧化物酶体增殖物激活受体γ依赖性[41]。用15-脱氧-D [42]前列腺素J2或曲格列酮激活PPARγ可抑制HSC增殖和血小板衍生生长因子诱导的趋化性以及单核细胞趋化蛋白1表达[43]。与PPARγ激活相关的负面副作用，限制了吡格列酮等PPARγ激动剂在治疗肝纤维化中的广泛使用[44]。

最近创建的PPARα/γ双重激动剂可减少已知的副作用，Saroglitazar是一种不同的双重PPARα/γ激动剂，可改善脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化水平[45]。

MSDC-0602 K被有意地改造以减少与PPARγ的直接结合[46]，但它保持其抑制线粒体丙酮酸载体(mitochondrial pyruvate carrier, MPC)的能力，降低葡萄糖和胰岛素水平，以及改善肝脏脂肪变性，而没有任何不良副作用[47] [48]。

与单一或双重PPAR激动剂的作用相比，Lanifibranor (PPAR泛激动剂)改善了NASH小鼠模型中脂肪性肝炎的所有组织学特征，包括肝纤维化[49]。有证据支持其在许多次要终点(包括肝纤维化、血脂和血糖控制)方面提供获益的潜力[44]。

4. 总结

PPARs在肝纤维化发展中通过调节脂质代谢、葡萄糖稳态、能量平衡、炎症等在肝纤维化的发展中起到一定的积极作用，在多项以PPARs为靶点的抗纤维化药物的临床前实验中，认为开发针对PPARs和其它靶点的双重或多重激动剂活性的调节剂作为抗肝纤维化的有效药物十分有前景。尽管这些激动剂中的大多数在肝纤维化消退中的直接证据仍在评估中，但目前临床试验的结果表明，它们可以通过解决病因学或预防肝损伤来改善纤维化。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献