1. 引言

支架辅助弹簧圈栓塞术已成为治疗颅内动脉瘤的重要手段之一。然而，术后血栓形成是影响手术疗效和安全性的主要并发症之一。替罗非班作为一种强效的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，可有效抑制血小板聚集，预防血栓形成，因此被广泛应用于神经介入领域，特别是在支架辅助栓塞术中。然而，替罗非班也可能导致血小板减少症，这是一种潜在的严重并发症，可能增加出血风险，影响患者预后。本文报道一例颅内动脉瘤患者在接受支架辅助栓塞术后应用替罗非班导致血小板减少的病例，旨在提高临床医生对该并发症的认识，并探讨其可能的机制、危险因素、诊断和防治策略，为临床安全用药提供参考。

2. 病例概述

患者女，68岁，突发头痛1+天，于2023年8月15日收入我院神经外科。患者1＋天前无明显诱因突然出现剧烈头痛，伴恶心、呕吐，无昏迷，无肢体抽搐，无大小便失禁等不适，于诊所对症治疗，患者症状无缓解，在外院行颅脑CT：蛛网膜下腔出血，脑血管CTA：左侧后交通动脉瘤(具体治疗不详)，来我院后完善脑血管CTA，诊断为左侧后交通动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血。患者既往体健，有青霉素类抗生素过敏史，无食物过敏史。入院体查：T：36.5℃，P：64次/分，R：20次/分，HP：147/79 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)。神志清楚，精神尚可。自动体位，平车推入病房，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染、苍白、发绀，未见瘀点、瘀斑及出血点。眼球无震颤，双侧瞳孔等大等圆，直径约为3 mm，对光反射灵敏。颈抵抗，呼吸运动度对称，未及胸膜摩擦感，双肺呼吸音清，未及明显干湿性哕音；心率64次/分，律齐，心音正常，心脏各瓣膜未及明显异常心脏杂音：腹部平坦，右侧腹部可见陈旧性手术疤痕，全腹软，无明显压痛、反跳痛，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，肠鸣音正常。四肢无畸形，肌力、肌张力正常，双下肢巴氏征阴性。专科检查：实验室检查：血小板计数：156 × 10⁹/L，白细胞计数：6.73 × 10⁹/L，大血小板比率：26.40%，血红蛋白：120 g/L，活化部分凝血酶原时间：34.90 s，丙氨酸氨基转氨酶：22 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：26 U/L，白球比：1.17 g/L，肌酐：71.2 μmol/L。入院后予以地佐辛注射液、氨基己酸注射液、醒脑静注射液治疗。入院后第二天急诊行全脑血管造影术 + 颅内动脉瘤支架辅助栓塞术，支架头端释放于左侧大脑中M1段起始部，尾端释放于近海绵窦段，撤出支架后填入3枚弹簧圈处理瘤颈。术中全身肝素化(肝素3000 U静推)，于8月16日17:12，以替罗非班3 ml静脉推入后3 ml/h维持，手术经过顺利，术后诊断同术前，并转入重症监护室，查颅脑CT显示颅内积血较前减少。治疗上予以地塞米松磷酸钠注射液10 mg、去甲肾上腺素注射液1 ml、15:10肝素钠注射液3000 U静推，17:23肝素钠注射液2000 U静滴。8月16日20:05，患者血小板明显下降，血小板计数：11 × 10⁹/L，加用重组人血小板生成素注射液ih升血小板。血液科会诊后考虑可能为DIC、药物继发性血小板下降等。术后第1天，患者浅昏迷，无抽搐，口腔无出血，全身皮肤可见多处瘀点瘀斑，完善实验室检查，ANA抗体谱12项：抗CENP抗体阳性，余正常，抗血小板抗体五项阴性，血小板功能45.40 mm，血小板计数：13 × 10⁹/L，血小板体积分布宽度：17.30%，大血小板比：45.90%，血红蛋白浓度：80 g/L。凝血酶原时间：13 s，活化部分凝血酶原时间：28 s，血清肌酐：54.0 μmol/L，尿素：3.62 mmol/L，白球比：1.17 g/L。胃肠减压见少量褐色胃液，隐血试验提示阳性。当日10:56，急查血常规示血小板计数：1 × 10⁹/L。抗血小板抗体虽为阴性，但抗体具有滞后性。因此临床医师仍考虑为药物诱导的极重度血小板减少症，可能与替罗非班有关，嘱立即停用该药，并输入血小板、新鲜冰冻血浆400 ml、升血小板、静注人免疫球蛋白20 g及对症治疗，动态评估患者血栓和出血风险。术后第2天，患者血压：126/86 mmHg，实验室检查示血小板计数：13 × 10⁹/L，复查CT提示颅内血肿进一步吸收，予以人免疫球蛋白20 g。输入新鲜冰冻血浆后，全身未见活动性出血，PLT：13 × 10⁹/L，凝血七项D-二聚体：3.45 μg/ml，血浆纤维蛋白降解产物9.07 μg/ml余正常。18:45输入B型单采血小板后，PLT：54 × 10⁹/L，血红蛋白浓度：75 g/L。术后第3天(8月19日)，患者浅昏迷，无呃逆呕吐，口腔无出血，全身皮肤瘀点瘀斑颜色变浅，10:39实验室检查示PLT：67 × 10⁹/L，血红蛋白浓度：72 g/L，凝血七项D-二聚体：1.42 μg/ml，血浆纤维蛋白(原)降解产物：5.67 μg/ml，余正常。神经外科医师建议加用阿司匹林肠溶片100 mg、左乙拉西坦，停丙戊酸钠，21:40 PLT：62 × 10⁹/L。8月20日，患者浅昏迷，无抽搐、口腔出血，血氨：85.00 μmol/L，PLT：62 × 10⁹/L，神经外科医师表示可加用硫酸氢氯吡格雷片75 mg联合阿司匹林肠溶片100 mg治疗，以后每日规律服药，予以乳果糖治疗并积极灌肠、开塞露通便。8月21日，PLT：76 × 10⁹/L，尿沉渣检查示红细胞21/μl、隐血弱阳性。8月22日，停镇痛镇静后，患者意识好转呈模糊状态，可见四肢扭动，无指令动作，咳嗽有力。胃液颜色正常。PLT：87 × 10⁹/L，血红蛋白浓度：79 g/L，血氨正常，血小板逐渐恢复正常，临床医师停用升血小板药物，23、24、28日PLT分别为：184 × 10⁹/L，230 × 10⁹/L，448 × 10⁹/L。8月29日，患者一般状况良好，无四肢抽搐、恶心呕吐、尿色正常、大便正常。粪便隐血试验阴性，尿沉渣检查红细胞计数正常。患者病情稳定，对症治疗后复查CT提示：蛛网膜下腔及双侧脑室出血吸收消失。予以出院，带药阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷。

3. 讨论

替罗非班(Tirofiban)是一种静脉用抗血小板药物，其作用机制的核心是通过特异性拮抗血小板表面的GP IIb/IIIa受体(整合素αIIbβ3)，阻断血小板聚集的最终共同通路，从而抑制血栓形成[1]。用于急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中，快速抑制血小板聚集，减少血栓并发症(如心肌梗死) [2]。

本例左侧后交通动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血的患者以往未服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷等抗血小板药物，入院时PLT：156 × 10⁹/L。8月16日，术中肝素3000 u静推，术后注入肝素总计5000 u，当日17:12，以替罗非班3 ml静脉推入后3 ml/h维持。2 h 53 min后PLT明显下降为13 × 10⁹/L，8月17日全身皮肤多出现瘀点瘀斑，发现胃肠道出血，PLT：1 × 10⁹/L，考虑诊断为极重度血小板减少症。患者以往未服用阿司匹林及P2Y12受体拮抗剂类药物，故排除此两类引起的血小板减少症。术中及术后多次输入肝素，可能引起肝素诱导的血小板减少症，但患者PLT最低1 × 10⁹/L，抗血小板抗体阴性并经4T’s量表(血小板减少程度、开始血小板减少的时间、血栓等并发症、其他可能病因)评估，结果为0分[3]，提示肝素诱导的血小板减少症可能性小[4]。本案例患者在静脉输入替罗非班后2 h 53 min出现血小板下降且后续出现胃肠道及泌尿系统的出血，并在停用替罗非班后第7天恢复至参考范围，与替罗非班诱导的血小板减少症的特点相似[5] [6]。采用诺氏不良反应评估量表对替罗非班与极重度血小板减少症进行评估，结果提示高度可能与替罗非班有关(6分) [7]，最终考虑为替罗非班引起患者极重度血小板减少症。

本例患者替罗非班引起血小板减少的高危因素有高龄(>65岁)、女性[8]。替罗非班相关血小板减少症病情发展迅速，在静脉推入替罗非班后2 h 53 min出现血小板下降，10 h 51 min后出现血小板计数最低值。建议在用药后2、6和12 h及以后每天检测PLT [9]。在治疗上主要取决于血小板下降水平及有无出现并发症。当PLT > 50 × 10⁹/L时，考虑停用替罗非班和肝素类药物并密切监测。当PLT在10 × 10⁹/L~50 × 10⁹/L之间，停所有抗栓药物，若发生出血则考虑输注血小板。PLT < 10 × 10⁹/L时，应立即停用所有抗栓药物，静脉输注血小板或行血液透析，PLT若持续不升高可输注免疫球蛋白[10]。按上述原则治疗后患者血小板恢复良好。在术后第3天PLT：67 × 10⁹/L时，予以阿司匹林肠溶片100 mg，术后第4天PLT：62 × 10⁹/L使用硫酸氢氯吡格雷片75 mg联合阿司匹林肠溶片100 mg双联抗血小板治疗。此后规律服用，胃肠道及泌尿系统出血恢复后，一般情况良好，未出现血栓形成或再次出血。对于行颅内动脉瘤支架辅助栓塞术的患者，仍建议使用替罗非班抗血小板治疗及预防性用药[11]，但应对患者进行全程监测，定期复查PLT及相关指标，预防血小板减少症及其他不良反应[12]。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献