1. 引言

间质性肺疾病是结缔组织相关疾病(CTD)的常见并发症，在特发性炎症性肌病(IIM)中，肺间质的改变多见于皮肌炎(DM)和临床无肌病性皮肌炎(CADM)病人中，临床上可表现为咳嗽、呼吸困难、肌肉无力、技工手、披肩征、Gottron丘疹等，可并发肺动脉高压、肺纤维化、严重时发生呼吸衰竭[1]，其中间质性肺病是最常见的并发症之一，且肺部受累情况越重，患者的死亡率越高。因此，早期风险因素认识和实施筛查对于疾病管理非常关键，目前的治疗可以稳定甚至改善肺功能，改善患者的预后，所以探寻DM-ILD的风险因素、临床特征能为疾病的诊疗提供更多依据。

2. 发病机制及流行病学

CTD-ILD的具体发病机制尚未完全明确，目前认为主要包括：炎症细胞的浸润引起肺泡上皮损伤、成纤维细胞激活导致细胞外基质蛋白的过度产生和沉积、肺损伤可能诱导自身抗原表达，进而产生自身抗体(如肌炎特异性自身抗体)进一步导致肺部炎症和纤维化、多种细胞因子(如IL-6、IL-10)和炎症通路失调、维生素D缺乏、遗传因素、环境因素等，这些因素持续损伤肺泡上皮细胞，经过长时间的累积和作用，最终导致ILD的发生和进展。研究表明，DM-CTD发病率女性高于男性患者，发病年龄段主要集中在10~15岁和45~65岁[1]。在不同国家地区间发病率也存在差异，研究显示[2]，约41%的DM患者可能并发ILD，亚洲人并发ILD的几率更高约占50%。另一项研究发现[3]，生活在农村及淡水区域附近的患者较生活在城市中的患者ILD的发病率增加，再次表明环境因素在诱发DM-ILD中发挥一定作用。Ma等[4]人一项研究发现，抗MDA5抗体阳性的皮肌炎(DM)患者合并间质性肺病(ILD)的发生率更高为73.6%。抗RO52抗体和抗黑色素瘤分化相关基因5 (Melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)阳性的DM患者中，快速进展型间质性肺病(RP-ILD)的发生率较高，约为37.1%，且预后较差。中国DM患者中抗MDA5抗体的阳性率为21%~60%，39%~79%可发展为RP-ILD [5] [6]，1年内的病死率高达34.8%~80% [7]。患者治疗效果差，死亡率高，受到越来越多的临床关注。

3. 临床特征

3.1. DM-ILD患者临床特征

研究[2]发现IIM-ILD的临床和血清学危险因素包括：年龄较大、Gottron丘疹、“技工手”、关节炎、抗合成酶抗体、抗RO52、较高的炎症标志物(ESR/C反应蛋白(CRP))、MDA5抗体阳性率较高等特征，相反，较低的ILD患病率相关因素包括多发性肌炎、抗NXP2阳性、抗Tiff阳性和抗Mi2阳性。在患有DM (皮肌炎)相关性间质性肺病(ILD)的患者中，早期阶段可能没有任何明显症状。然而，随着肺部疾病的不断进展，患者会逐渐出现一系列呼吸系统相关的表现，最初，患者可能会干咳，随后，患者可能会在进行体力活动时感到呼吸费力，气短的情况也会逐渐加重，随着病情的进一步发展，患者会出现进行性呼吸困难，在病情较为严重的阶段，患者即使在静息状态下，即没有进行任何体力活动时，也会出现呼吸困难的情况。同时，呼吸肌无力的问题也会逐渐显现，导致患者的胸部运动减少，即在呼吸过程中胸廓的起伏幅度变小等症状[8]。相应的肺部体征表现为呼吸频率加快、口唇黏膜或肢端发绀，尤其在活动后更为明显，特异性体征是在吸气相出现的湿性啰音，即Velcro啰音。按照ILD的病程长短分类，RP-ILD是指在3个月内恶化发生进展的ILD，起源于抗MDA-5抗体阳性无肌病性皮肌炎，因这类患者继发的ILD很容易在较短时间内快速进展到呼吸衰竭或死亡，3~6个月病死率可高达60%，预后差[9]，这部分患者来常因呼吸困难至呼吸科就诊，除逐渐加重的呼吸困难，通常还伴有皮肤溃疡、皮疹，或轻微的肌肉酸痛症状，因此对于入院患者因详细询问病史及体格检查，辅助疾病的准确诊断和治疗。

3.2. DM-ILD患者胸部HRCT表现

由于临床中仅少数患者行病理活检明确ILD组织学分型，HRCT则广泛用于疾病的诊疗及随访中，肺间质的改变在HRCT上可出现网格状改变、蜂窝状改变、肺部结构扭曲变形、肺部密度增高、支气管和血管束走行紊乱等。研究发现[10]，在没有牵拉性支气管扩张的情况下，磨玻璃影是肺泡纤维化的可靠征象，而磨玻璃影不仅是纤维化在影像上的早期的表现，这一征象也往往提示疾病处于活动期，此时积极的治疗可能有效。小叶内间质主要是指肺泡间隔内的细纤维网，小叶内间质的增厚通常是由于肺间质内液体、纤维组织、细胞或其他物质的积聚所引起的病理变化。在进行高分辨率计算机断层扫描(HRCT)时，这些变化往往呈现为网格状或细密的网状影像。这些增厚现象在间质性肺病的早期阶段较为常见。当小叶内间质增厚合并牵拉性支扩或蜂窝时，肺间质纤维化程度一般会进行性加重[11]。有研究表明[2]，HRCT不仅可以用于对早期ILD的诊断，而且可以对ILD的病理类型给出较为准确的判断，ILD组织学分型包括非特异进性间质性肺(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、机化性肺炎(OP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、呼吸性细支气管炎(RB)、脱屑间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞间质性肺炎(LIP)。根据皮肌炎相关间质性肺病(DM-ILD)在影像学不同表现进行分析：DM-ILD影像学的表现中，以非特异性间质性肺炎(NSIP)最常见，其次是机化性肺炎(OP)，部分患者可同时表现出NSIP和OP的影像学特征，而弥漫性肺泡损伤(DAD)、寻常型间质性肺炎(UIP)则相对少见[12] [13]。在治疗时，识别不同的肺部病理类型至关重要。对于机化性肺炎(OP型)和非特异性间质性肺炎(NSIP型)的患者，他们通常对激素治疗和免疫抑制剂有较好的反应。相比之下，弥漫性肺泡损伤(DAD型)的患者往往病情发展迅速，治疗反应不佳，并且具有较高的死亡率[14]。

因此，对早期PM/DM-ILD患者肺部病理类型的判断对于指导临床治疗以及患者的预后具有重大意义。

3.3. DM-ILD相关血清标志物

黑素瘤分化相关基因5 (MDA5)蛋白是识别病毒的特异性受体，也是皮肌炎的特异性抗体即MSA，主要识别小核糖核酸病毒并激活下游信号通路，促使大量I型干扰素(IFN-I)和促炎因子产生。I型IFN (type-I interferon, IFN-I)主要由IFN-α和IFN-β组成，研究发现[15]，抗MDA抗体阳性的DM-ILD患者IFN-α过度产生，同时研究表明MDA5和抗MDA5抗体形成的免疫复合物可以在体外刺激IFN-α的产生，MDA5与抗MDA5抗体形成的免疫复合物还可能充当IFN-I的内源性诱导剂，推动了IFN-I系统过度激活的恶性循环。此外，抗MDA5抗体水平与ILD的发生和病情严重程度显著正相关，其在患者恢复期抗体水平降低甚至消失[16]。一项研究[17]使用抗MDA5-ILD的小鼠模型表明poly (I:C)给药后，肺部MDA5 (IFH-1)的上调，可能是募集额外炎症的触发因素之一，针对MDA5的自身免疫会加剧Toll样受体3介导的急性肺损伤，并延长炎症，导致纤维化间质性肺病的发展。研究分析[18]抗MDA5患者半年的生存率，结果显示抗MDA5阴性患者半年生存率为100%，而抗MDA5阳性的患者半年内生存率仅为77.55%，且抗MDA5抗体水平与肺功能、肺部结构严重程度及预后等相关。抗Ro52抗体在肌炎患者中非常普遍，有研究表明，抗Ro52抗体与RP-ILD可能相关，患者同时合并抗Ro52抗体和抗MDA5抗体发生RP-ILD的概率更高，两种抗体水平的联合评价有助于判断预后[19]。有研究指出[20]，在合并间质性肺病(ILD)的特发性肌炎患者中，抗TIF1-γ抗体显著低于未合并ILD的患者。此外，另一项研究[21]发现，抗Mi-2抗体阳性患者发生ILD的比例明显低于抗Mi-2抗体阴性患者。目前临床上可以通过HRCT、肺功能检查判断皮肌炎患者是否合并ILD，但这些检查不能预测早期ILD的发生，除抗MDA5抗体、抗Ro52抗体外，其他相关研究表明高铁蛋白(SF)表达水平、KL-6、sCD206、YKL-40、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血清癌胚抗原升高等与患者的不良预后相关，与之相反，抗TIF1-γ抗体、抗Mi-2抗体阳性患者发生ILD的风险可能较低。

4. DM合并ILD的管理及治疗

4.1. 管理

皮肌炎是自身免疫性疾病，管理及预防措施对于改善患者预后至关重要，一般措施包括：严格的防晒，注意光防护，保护皮肤；吸烟会加重肺部炎症，影响肺功能，因此建议患者戒烟；适当的运动康复训练；定期进行肺功能检查、高分辨率CT (HRCT)和血液检测；心理支持，患者因疾病常出现焦虑或抑郁症状，对此心理支持及疏导对患者心理健康有非常重要的意义。因此对于IIM-ILD的高危患者的筛查很重要，目前有研究发现[22]，预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)是一个较为经济实惠且准确度较高的实验室检查指标，其作为独立危险因子可以用来预测 PM/DM患者合并发生ILD的风险。对于高危可疑IIM-ILD患者可通过肺部影像学检查进一步明确诊断，并在后续的诊疗过程中加强随访，亦可通过预防感染、规避风险因素等措施预防ILD的发生及控制已发生ILD的患者疾病进展，延长患者生命及提高生活质量。

4.2. 治疗

DM合并ILD的治疗目标包括控制基础疾病活动性、减轻炎症和纤维化、提高生活质量、改善肺功能等。目前糖皮质激素是肌炎相关ILD的主要治疗药物。对于快速进展性间质性肺病(RP-ILD)伴呼吸困难的患者，推荐使用静脉滴注甲泼尼龙，500~1000 mg/d，持续3天，随后序贯口服糖皮质激素1 mg/kg/d，随后根据病情逐渐减量[23]。但单独使用GC治疗，患者肺间质损害疗效并不理想。一项回顾性研究发现，与使用免疫抑制剂相比，使用糖皮质激素的患者复发率更高[5]。因此需要在使用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂，目前许多免疫抑制剂已被用于治疗皮肌炎相关ILD，如吗替麦考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CsA)、他克莫司等。

环孢素A和他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂，是靶向T细胞激活的抑制剂，在PM/DM-ILD患者治疗中较普遍。一项纳入250例IIM-ILD的回顾性研究[24]显示，他克莫司显著提高了患者12个月的生存率，表明相较于其他类型的免疫抑制剂使用他克莫司的患者明显受益。一项前瞻性多中心研究显示，分别使用环孢素及他克莫司治疗52周患者的FVC占预计值的百分比都明显改善，一年的PFS分别为71%和87%，这表明使用他克莫司较环孢素获益更多[25]。托法替布(Tofacitinib)是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，被研究用于治疗抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关间质性肺病(MDA5 + DM-ILD)。叶霜教授团队研究[26]显示，以托法替布作为初始免疫抑制方案，对抗MDA5阳性皮肌炎合并间质性肺病(MDA5 + DM-ILD)患者的1年无肺移植生存的获益显著高于钙调磷酸酶抑制剂(CNI)。目前一项日本的多中心研究[27]发现，MDA5 + DM-ILD的患者使用激素 + 钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司或环孢素) + 环磷酰胺的“三联疗法”生存率显著高于先接受大剂量激素再逐步联合其他免疫抑制剂的患者。这些研究主要采用的是回顾性研究方法，而前瞻性和随机对照研究相对较少。在运用糖皮质激素或免疫制剂进行治疗时，医师还需同时留意药物可能产生的不良反应。对于病情持续进展的患者，需对治疗方案进行调整，其中，加用抗纤维化药物也是一种可行的选择。

目前获批用于治疗特发性肺间质纤维化的药物有两种：尼达尼布和吡非尼酮。尼达尼布已获批用于治疗IPF和PF-ILD，对于PM/DM-ILD患者，若表现为PF-ILD，可使用尼达尼布治疗。尼达尼布(Nintedanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等信号通路，减轻肺结缔组织的炎症和纤维化，从而减缓肺纤维化患者的病情恶化[28]，并提高生活质量。一项回顾性研究显示，尼达尼布能提高IIM-ILD患者的生存率，降低RP-ILD的发生率[29]。从上述研究可知，抗纤维化药物可延缓ILD患者的肺功能下降速度，降低急性加重的风险，从而延长患者的生存期并提高生活质量，在ILD的治疗中占据重要地位，为那些面临疾病进展挑战的患者提供了新的治疗选择和希望。

5. 总结与展望

目前DM的主要死因为伴发ILD导致的呼吸衰竭，给患者带来身体痛苦、影响患者生活质量，同时给家庭带来沉重的经济和心理负担。对ILD的风险及预后进行多维度评估，争取做到早发现、早诊断、早治疗，对控制疾病发展和提高患者生活质量至关重要。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献