摘要: 目的：探讨红细胞分布宽度(RDW)与脓毒症患儿的预后关系。方法：通过检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、万方和CNKI等数据库，检索时间截止至2024年8月，系统收集并分析了RDW与儿童脓毒症相互作用的研究资料。主要结局指标包括儿童脓毒症休克的发生率和儿童脓毒症的死亡率，使用标准均值差(SMD)包含相应的95%置信区间(CI)进行评估。根据敏感性分析和亚组分析来分析结果的稳定性及潜在的异质性来源。结果：文章共纳入13项队列研究，包括2605例患者。分析结果显示，脓毒症休克的RDW高于非脓毒症休克患儿(SMD = 1.26, 95% CI (0.95, 1.57), p < 0.00001)。高RDW组的PCIS评分低于正常RDW组PCIS评分(SMD = −0.83, 95% CI (−1.13, −0.53), p < 0.00001)。脓毒症死亡儿童的RDW高于脓毒症存活的儿童(SMD = 2.77, 95% CI (1.61, 3.93), p < 0.00001)。结论：RDW与儿童脓毒症的预后存在显著相关性，可作为临床预测预后的指标。然而，鉴于本研究的局限性，仍需更多前瞻性研究进一步验证RDW与儿童脓毒症预后的关系。
Abstract: Objective: To investigate the relationship between red blood cell distribution width (RDW) and the prognosis of children with sepsis. Methods: PubMed, Embase, Cochrane, Web of Science, Wanfang, and CNKI databases were searched to August 2024, and the data on the interaction between RDW and childhood sepsis were systematically collected and analyzed. Primary outcomes included incidence of septic shock in children and mortality from sepsis in children, assessed using standard mean differences (SMDs) with corresponding 95% confidence intervals (CIs). Sensitivity analysis and subgroup analyses were used to analyze the stability of results and potential sources of heterogeneity. Results: A total of 13 cohort studies involving 2605 patients were included in this review. The results of the analysis showed that the RDW of septic shock was higher than that of non-septic shock children (SMD = 1.26, 95% CI (0.95, 1.57), p < 0.00001). The PCIS score in the high RDW group was lower than that in the normal RDW group (SMD = −0.83, 95% CI (−1.13, −0.53), p < 0.00001). The RDW of children who died of sepsis was higher than that of children who survived sepsis (SMD = 2.77, 95% CI (1.61, 3.93), p < 0.00001). Conclusion: RDW is significantly correlated with the prognosis of sepsis in children, and can be used as a clinical prognosis indicator. However, given the limitations of this study, more prospective studies are needed to further validate the relationship between RDW and the prognosis of sepsis in children.
1. 引言
脓毒症是全球范围内导致儿童发病、死亡的主要原因之一。患儿的病死率介于4%至50%之间，其中多数死亡病例与难治性休克或多器官功能障碍综合征相关，且多发生于治疗初期的48至72小时内[1]。近年来，脓毒症住院患儿的发病率呈上升趋势[2]。远期并发症包括神经系统后遗症[3]、免疫抑制[4]、生长发育迟缓[5]，因此早期识别危重患儿，改善预后十分重要，但目前关于预测儿童脓毒症的预后还没达成共识，属于目前的研究热点。
红细胞分布宽度(Red Cell Distribution Width, RDW)由RBC大小的SD除以MCV得到，由自动分析仪作为全血细胞计数报告的一部分提供，作为评估红细胞大小变异程度的指标。既往通常用于贫血的分类和诊断。全血细胞计数具有价格低廉、广泛可用且周转时间短，近年来，RDW被发现与心血管疾病、社区获得性肺炎、肺栓塞和危重疾病的相关预后标志物[6]。除此之外，多项研究分析了RDW与儿童脓毒症的关系。一项包含596名儿童的回顾性研究表明，RDW水平与脓毒症患儿的严重程度、死亡率呈正相关[7]。另一项针对204名患儿的研究发现，在入院24小时内，脓毒症休克及死亡组相比于非重症脓毒症组，RDW水平明显升高，且RDW水平与PCIS评分呈负相关，提示RDW可作为评估脓毒症患儿不良预后的指标[8]。因此，RDW可能在早期识别脓毒症不良预后患者方面具有临床效用。
虽然目前有较多的临床研究为了证实RDW与儿童脓毒症的预后的关联，但是目前没有循证研究进行数据合并，所以通过系统评价的办法，将现有的证据进行汇总，证实RDW与儿童脓毒症的预后的关联，为临床医生建立儿童脓毒症预后模型提供充分的循证支持。
2. 资料与方法
2.1. 文献检索
两位独立研究员对PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、万方及CNKI数据库进行了检索，截止至2024年8月。英文检索词以“Sepsis”“RDW”为主题词，以“Bloodstream Infection” “Bloodstream Infections”“Infection, Bloodstream”“Septicemia”“Septicemias”“Blood Poisoning”“Blood Poisonings”“Poisonings, Blood”“Poisoning, Blood”“Severe Sepsis”“Sepsis, Severe”“Sepsis, Severe”“Pyemias”“Pyaemia”“Pyaemias”“Pyohemia”“Pyohemias”为自由词；中文检索词为“红细胞分布宽度”“脓毒症”。当两位研究员意见不一致时，第三位研究员人的加入以达成共识。
2.2. 纳入和排除标准
纳入标准：
1) 诊断为脓毒症的1月~18岁的儿童；
2) 队列研究：高RDW和低RDW对比，随访一定时间，观察患儿预后的差异，病例对照：预后差(包括脓毒症死亡和脓毒症休克)与预后好的对比，观察RDW水平的高低；
3) 脓毒症的临床结局：死亡率、脓毒症休克、PCIS评分等。
4) 队列研究或病例对照
排除标准：
1) 综述、系统评价、会议摘要及信件被排除在外；
2) 文献中缺乏SMD和95% CI信息的描述的文章被排除在外；
3) 数据重复或重叠的研究及无法获取全文的研究被排除在外.
4) 年龄小于1月的儿童。
2.3. 数据提取
两位研究者独立进行数据提取，当产生分歧时，通过共同作者讨论达成一致。提取内容包括第一作者、出版年份、研究地点、研究类型、样本量、患者年龄、研究持续时间，以及脓毒症严重程度(脓毒症休克、脓毒症死亡、PCIS评分)的标准化均数差和95%置信区间。
2.4. 研究质量评估
使用纽卡斯尔–渥太华量表(NOS) [8]对每一项研究进行质量分析，包括以下三个方面：选择、可比性和结果，一项研究的最高得分为9分。7分以上的研究被认定为高质量研究。
2.5. 统计分析
计算相关结局指标的标准化均数差(SMD)及其95%置信区间，使用Cochran’s Q检验和Higgins I2统计量评估异质性。当I2 > 50%或p < 0.05，通常被认为分析结果存在显著异质性。本研究采用随机效应模型进行数据分析，并通过亚组分析和敏感性分析验证相关结果的稳定性。采用漏斗图和Egger检验共同检验是否存在发表偏倚，以p < 0.05作为显著性阈值。本文所有的统计分析使用STATA 15.0和Review Manager 5.4软件完成。
3. 结果
3.1. 研究特点
数据库初步检索共得到384篇文章，首先剔除113篇重复发表文献后，其次通过阅读标题和摘要筛选排除了252项研究。剩余19篇文献，通过全文阅读，排除4篇缺乏预后分析数据的研究和2篇数据重复的研究。最终，这项荟萃分析包括13项研究，共涉及2603名患者[9]-[21] (图1)。在符合条件的13项研究中，12项在中国进行，一项在印度进行。所有符合条件的文章均为回顾性队列研究。2篇以英文发表，剩余11篇采用中文，研究的出版年份从2013年到2024年。所有研究均基于RDW评估结果，其中9项研究探讨了RDW对脓毒症休克的诊断意义，4项研究探究了RDW对脓毒症PCIS评分的影响，8项研究探讨了RDW对脓毒症死亡的影响(表1)。
3.2. 研究质量
13项研究的NOS评分均在7~8分之间，表明其均为高质量研究(表2)。
3.3. Meta分析结果
3.3.1. RDW与脓毒症休克
我们调查了红细胞分布宽度和脓毒症休克的关系，涉及9个病例对照，包括1879名参与者。均提供连续变量数据，连续变量分析结果显示，脓毒症休克患儿的RDW高于非脓毒症休克患儿(SMD = 1.26，95% CI (0.95, 1.57)，p < 0.00001，图2)。为了检测潜在的异质性，我们根据样本量和平均/中位年龄进行了亚组分析，表3展示了这些分析的结果。RDW在所有亚组中均具有预测价值，但在样本>200时，异质性下降明显。
3.3.2. 红细胞分布宽度与PCIS评分
连续变量分析结果显示，高RDW组的PCIS评分低于正常RDW组PCIS评分(SMD = −0.83，95% CI (−1.13, −0.53)，p < 0.00001，图3)。为了检测潜在的异质性，我们根据样本量和平均/中位年龄进行了亚组分析。RDW在所有亚组中均具有预测价值。
Figure 1. Flow chart of literature screening
图1. 文献筛选流程图
Table 1. Basic characteristics of the included literature
表1. 纳入文献的基本特征
Table 2. Quality evaluation of the eligible studies with Newcastle-Ottawa scale
表2. 用Newcastle-Ottawa量表对符合条件的研究进行质量评价
Figure 2. Forest plots for RDW and sepsis shock
图2. RDW和脓毒症休克的森林图
Table 3. Subgroup analysis
表3. 亚组分析
亚组 |
脓毒症休克 |
PCIS评分 |
脓毒症死亡 |
研究 数量 |
SMD [95%CI] |
P value |
I2 |
Study |
SMD [95%CI] |
P value |
I2 |
Study |
SMD [95%CI] |
P value |
I2 |
总数 |
9 |
1.26 [0.95, 1.57] |
<0.00001 |
86% |
4 |
−0.83 [−1.13, −0.53] |
<0.00001 |
81% |
8 |
2.77 [1.61, 3.93] |
<0.00001 |
98% |
样本量 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
≥200 |
3 |
1.20 [1.05, 1.34] |
<0.00001 |
0% |
2 |
−0.97 [−1.34, −0.61] |
<0.00001 |
82% |
1 |
1.37 [1.00, 1.74] |
<0.00001 |
NA |
<200 |
6 |
1.34 [0.78, 1.90] |
<0.00001 |
91% |
2 |
−0.66 [−1.19, −0.14] |
0.01 |
81% |
7 |
3.00 [1.59, 4.40] |
<0.00001 |
98% |
年龄 |
|
|
|
|
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|
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|
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|
|
≤5 y |
4 |
0.99 [0.49, 1.49] |
0.0001 |
89% |
1 |
−0.41 [−0.69, −0.13] |
0.004 |
NA |
3 |
5.21 [1.51, 8.90] |
0.006 |
99% |
>5 y |
4 |
1.47 [1.06, 1.88] |
<0.00001 |
82% |
2 |
−0.97 [−1.34, −0.61] |
<0.00001 |
82% |
2 |
1.75 [0.31, 3.19] |
0.02 |
92% |
Figure 3. Forest plots for RDW and PCIS score
图3. RDW和PCIS评分的森林图
3.3.3. RDW与脓毒症死亡
8项研究提供了红细胞分布宽度与脓毒症患儿死亡关系的数据，均为连续变量的数据。数据提示脓毒症死亡儿童的RDW高于脓毒症存活的儿童(SMD = 2.77，95% CI (1.61, 3.93)，p < 0.00001，图4)，且存在显著异质性(I2 = 98%, p < 0.00001)。为了检测潜在的异质性，我们根据样本量和平均/中位年龄进行了亚组分析。表3展示了这些分析的结果。RDW在所有亚组中均具有预测价值。
3.4. 敏感性分析
为了检验我们的分析结果的稳定性，我们进行了敏感性分析。结果表明，没有一项研究影响脓毒症休克的发生率(图5)、PCIS评分(图6)和脓毒症死亡率(图7)，证实了分析结果的可靠性。
Figure 4. Forest plots for RDW and sepsis death
图4. RDW和脓毒症死亡的森林图
Figure 5. Sensitivity analysis for RDW and sepsis shock
图5. RDW与脓毒症休克的敏感性分析
Figure 6. Sensitivity analysis for RDW and PCIS score
图6. RDW与PCIS评分的敏感性分析
Figure 7. Sensitivity analysis for RDW and sepsis death
图7. RDW与脓毒症死亡的敏感性分析
3.5.发表偏移
通过漏斗图和Egger检验检验发表偏倚。漏斗图的结果表明脓毒症休克的发生(图8)、PCIS评分(图9)和脓毒症死亡的发生(图10)均没有发表偏倚。Egger检验结果显示，脓毒症休克(p = 0.225)，PCIS评分(p = 0.968)不存在发表偏倚，但脓毒症死亡的发生(p = 0.05)处于临界值，需要更多前瞻性研究去证实。
4. 讨论
一项包含360名儿童的回顾性病例对照分析表明，当RDW水平越高，脓毒症患儿预后越差[20]。我们的数据分析表明，RDW与儿童脓毒症的预后存在显著相关性。脓毒症死亡组患儿的RDW高于脓毒症存活组患儿，脓毒症休克的儿童比非脓毒症休克的儿童具有更高的RDW，PCIS低分组患儿的RDW高于PCIS高分组。敏感性分析发现，脓毒症休克、脓毒症PCIS评分、脓毒症死亡的结果证实了分析结果的可靠性。Egger的测试结果显示，RDW与脓毒症休克、脓毒症PCIS评分没有发表偏倚，但与脓毒症死亡的结果有发表偏移，需要更多的前瞻性研究去证实这一结论。有meta分析表明，RDW可作为一新生儿败血症诊断生物标志物[22]，高水平RDW与胃癌生存率差之间的关联表明，RDW可能是胃癌可靠的预后指标[23]。
Figure 8. Funnel plot for RDW and sepsis shock
图8. RDW和脓毒症休的漏斗图
Figure 9. Funnel plot for RDW and PCIS score
图9. RDW与PCIS评分的漏斗图
Figure 10. Funnel plot for RDW and sepsis death
图10. RDW与脓毒症死亡的漏斗图
我们的研究发现RDW在所有亚组中均具有预测价值，但我们的研究结果存在显著异质性。在样本>200时，异质性下降明显，这说明研究样本样越大，异质性可能会降低，但在其他亚组中，异质性未显著下降，这提示我们需要进一步的临床实验来验证RDW对儿童脓毒症不良预后的预测关系。
近年来，关于RDW与脓毒症预后相关性的具体机制尚未明确。RDW是反映红细胞大小变异程度的指标，受多种因素影响。研究表明，RDW升高与红细胞生成无效或破坏增加有关[24]。儿童脓毒症是由感染导致的全身炎症综合征，并且可逐渐发展为脓毒性休克、多器官衰竭甚至死亡[23]。RDW与脓毒症的相关机制研究显示，这种系统性炎症反应引发的病理生理过程可通过多途径影响红细胞参数。脓毒症可导致的免疫失衡，其产生的促炎介质的增加，例如：IL-6、TNF-α，不仅可以影响红系祖细胞分化，还会影响铁代谢，导致功能性缺铁，从而抑制红细胞成熟并缩短红细胞的半衰期，双重作用下造成红细胞体积异质性增大[25]，即RDW升高。炎症反应越强，RDW越高，预后越差；氧化应激参与脓毒症发病机制和线粒体功能障碍，其自由基的过度蓄积引发的氧化损伤则直接破坏红细胞膜完整性，加速异常形态红细胞的产生和清除，导致RDW升高，有研究表明线粒体靶向抗氧化剂和硒可缓解脓毒症中的氧化应激，从而改善脓毒症预后，因此氧化应激水平与RDW及脓毒症预后成正相关[26]；RDW与机体营养状态相关[27]，而脓毒症极易导致营养元素缺乏，例如铁、叶酸、维生素B12，以上原因共同导致红细胞生成障碍，进而导致RDW升高；脓毒症时，骨髓微环境受细胞因子风暴影响导致造血功能受损，RDW升高；脓毒症常导致多器官功能障碍甚至死亡，影响红细胞生成和代谢，导致RDW升高[28]；此外炎症微环境促使外周血中新生红细胞与残存红细胞的体积差异显著化，这种动态失衡状态最终反映为RDW指标的异常升高，均提示脓毒症的不良预后[29]-[32]。
虽然我们的meta分析证实RDW与儿童脓毒症预后的相关性，但仍有一些局限性值得我们思考。首先，本文纳入的研究大多样本量偏小，且均为单中心的回顾性研究，不可避免在受试者中存在潜在的选择偏倚。需要开展大样本、多中心的前瞻性研究从而更加精准的证实RDW对儿童脓毒症预后的预测价值。其次，我们分析中所有符合条件的研究主要是在中国进行。因此，我们的结论应结合这一地理背景下加以辩证分析。
5. 结论
我们的研究显示，RDW与儿童脓毒症预后显著相关，表明RDW可用于临床早期预后评估。但鉴于样本量较小且研究多集中于中国，且以回顾性分析为主，仍需通过更多的前瞻性研究进一步验证其关联性。
NOTES
*通讯作者。