1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)作为一种常见的生殖内分泌代谢性疾病之一，发病率呈逐年增长趋势。临床上以稀发排卵或无排卵、雄激素过高的临床或生化表现、卵巢多囊样改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。目前PCOS的发病机制尚未明确，可能与胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激、环境因素、肠道菌群失调、表观遗传化、线粒体功能障碍等有关。近些年来研究也发现脂肪组织功能障碍在PCOS发生发展中也起着重要作用[1]。本文主要综述常见炎症相关脂肪因子与PCOS的相关性及可能的一些潜在机制，以期为未来相关研究和临床应用提供参考。

2. PCOS与慢性低度炎症

慢性低度炎症是一种非特异性的、无症状、持续的、全身性的轻微炎症状态，又称为亚临床炎症。表现为血浆中炎症介质水平上升2~4倍，无红肿热痛等急性炎症的局部和全身症状，发展缓慢且起源不容易被识别，但其可以通过类似的炎症信号通路引发一些慢性代谢性疾病。2001年Kelly等[1]首次提出PCOS患者体内存在慢性低度炎症状态，提示其可能参与了PCOS的发生和发展。一系列研究证实，与健康对照组相比，PCOS患者体内白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白介素-1β (IL-1β)、白介素-6 (IL-6)、白介素-18 (IL-18)、核转录因子-kβ (NF-kβ)、肿瘤坏死因子-α (TGF-α)和单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)等炎症介质明显增加[2]-[4]。近些年来，由血常规衍生出来的新型炎症标志物，如中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)、衍生的中性粒细胞与淋巴细胞比值(dNLR)、血小板计数与淋巴细胞计数比值(PLR)、系统免疫炎症指数(SII)也被投入临床使用以评估PCOS体内炎症状态[5]。PCOS患者体内的炎症因子表达水平的升高与胰岛素抵抗(IR)、高雄激素血症、肥胖等代谢障碍性疾病之间存在着密切联系，故其直接或间接参与了PCOS的发生，并与其他因素相互作用加重PCOS病情。研究表明，炎症标志物在维持卵巢功能中起着至关重要的作用，当促炎因子与抗炎因子平衡被打破时会导致卵巢功能障碍[6]。

3. 脂肪组织、脂肪因子与低度慢性炎症

随着分子生物学技术的发展，脂肪组织不再被认为仅是一个被动的能量存储仓库，更是一个具有高度异质性、可塑性、能动态分泌多种生物活性物质的内分泌和免疫器官。脂肪组织不仅能分泌脂质、代谢产物等多种物质，还能分泌600多种脂肪细胞因子，参与调控机体糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、维持稳态等生理过程[7]。大量研究表明，脂肪因子与炎症之间存在密切的关系。生理状态下，脂肪因子可作用于大脑、肝脏、骨骼肌、心血管和免疫系统以及胰腺等内分泌组织器官发挥作用，当机体处于肥胖、代谢紊乱状态下，脂肪组织体积增大，脂肪细胞受损、变性、增殖，脂肪因子分泌和功能失调，加重内质网应激、氧化应激，驱动慢性低度炎症，影响物质代谢，加重糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗和炎症反应，使PCOS等疾病进展。

根据脂肪因子在炎症中所起的作用，将其分为促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子两类。目前研究较多的抗炎脂肪因子主要包括脂联素(adiponectin)、网膜素(omentin)、分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)，促炎症脂肪因子包括瘦素(Leptin)、抵抗素(resistin)、内脂素(visfatin)、趋化素(chemerin)、白脂素(asprosin)及Apelin等[8] [9]。

4. 脂肪因子分类及在PCOS中的作用

4.1. 促炎脂肪因子

4.1.1. 瘦素(Leptin)

瘦素(Leptin)是一种由白色脂肪组织分泌的肽类激素，位于人类的第7号染色体上，分子量16 kDa，由167个氨基酸组成，分泌入血后与瘦素受体结合，通过介导JAK-STAT、PI3K、MAPKs、AMPK、mTOR等途径在调节食欲、能量释放，糖脂代谢、炎症反应、免疫应答及生殖系统中等过程中发挥作用[10]。

近年来，Leptin在PCOS内分泌和代谢紊乱中的重要性已逐渐得到认可。Zhao等[11]证实了与非肥胖的正常人及PCOS患者相比，肥胖PCOS患者血清Leptin水平表达上调，在胰岛素诱导的小鼠模型卵巢颗粒细胞中Leptin表达水平类似于血清，也是上调的。血清Leptin与PCOS代谢紊乱、卵巢功能障碍及炎症反应中也起着重要作用。越来越多的证据指出，肥胖患者的循环Leptin水平会随着时间的推移而增加，从而降低Leptin受体的敏感性并增加Leptin抵抗。Leptin敏感性降低可间接激活AMPK通路限制甘油三酯在脂肪组织、肝脏、肌肉和胰腺中积累，也可直接激活PI3K信号转导通路调节糖代谢，最终导致IR。Jahromi等[12]也揭示了PCOS不孕女性的血清Leptin与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关。高水平Leptin也介导了卵巢激素分泌异常及排卵障碍。Leptin通过与其受体结合调节17α-羟化酶的表达，抑制颗粒细胞雄烯二酮芳香化，导致雄激素向雌激素转化受阻，加之对HPO轴的直接刺激作用，导致黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)分泌失衡，从而引起排卵障碍。此外，Leptin高表达能促进TNF-α、IL-6和IL-12等炎症因子表达在PCOS免疫调节中发挥重要作用[13]。袁浩等[14]研究发现，合并代谢综合征的PCOS (PCOS-MS)患者黄素化颗粒细胞瘦素DNA启动子甲基化程度较PCOS组明显降低，由于DNA启动子区域甲基化对mRNA转录的抑制作用，因此PCOS-MS患者甲基化位点的减少可能与其血清和卵泡液内较高水平的瘦素有关。这提示表观遗传化在PCOS及脂肪因子中的潜在作用。

4.1.2. 抵抗素(Resistin)

抵抗素(resistin)是一种由富含半胱氨酸的多肽类激素，作用于骨骼肌细胞、干细胞和脂肪细胞，抑制胰岛素信号转导，影响糖脂代谢。因与IR有关，故命名为resistin。在小鼠中，resistin由脂肪细胞直接产生，而在人类中，它在骨髓细胞和巨噬细胞中表达，并将其转运到脂肪细胞。

大量研究表明，PCOS患者血清resistin表达显著升高。王娅等[15]研究发现，重组牛resistin具有明显的生物学活性，可提高小鼠体内葡萄糖和胰岛素水平，促进糖异生，降低胰岛素敏感性。可见，resistin与IR确实存在密切联系。近年来研究表明，resistin具有强烈的促炎效应，在多种炎性疾病中起到重要调控作用，而TNF-α、IL-6、IL-1以及CRP等也可诱导resistin表达，由此形成正反馈调节效应扩大炎症级联反应。肥胖状态下的系统慢性炎症与IR密切相关，脂肪组织炎症被认为是IR发生的始源，多种炎性细胞及炎症因子均可作用于胰岛素信号通路诱导IR [16]。PCOS患者血清resistin水平与高雄激素可能存在联系。Steppan等[17]研究中指出，脂肪细胞resistin mRNA水平增高，伴血清T增高。Munir等[18]比较45名PCOS患者和74名正常月经周期女性的血清resistin水平，发现PCOS患者的血清resistin水平与BMI及T相关。但具体机制仍需进一步研究。

4.1.3. 内脂素(Visfatin)

内脂素(visfatin)是在内脏脂肪组织中特异性高表达的一个细胞因子，因其蛋白结构与前B细胞克隆增强因子(PBEF)一致，能促进前B细胞成熟，也称PBEF；同时还具有烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)活性，也称Nampt。visfatin/PBEF/Nampt的多种命名是visfatin作为一种多功能蛋白的直接体现，其编码蛋白由491个氨基酸残基组成，相对分子质量为52 kDa，具有类胰岛素样作用、Nampt活性及诱导多种炎性因子表达等多种不同的生物活性[19]。

多项研究显示，PCOS患者体内visfatin水平升高。国内一项病例对照研究表示，PCOS患者体内空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR和visfatin水平较高，且无论肥胖与否PCOS患者的血清visfatin水平、空腹胰岛素与HOMA-IR呈正相关[20]。杨学敏等[21]也表示，PCOS患者血清HOMA-IR、腰臀比(WHR)、LH/FSH与血清visfatin呈正相关，提示visfatin可能参与了PCOS的发病，并有望成为治疗IR的新靶点。同时也证实了visfatin的类胰岛素活性，通过结合胰岛素受体上非胰岛素结合部位，激活胰岛素的信号转导通路，发挥降糖作用。Kowalska等[22]研究了FAI visfatin水平和高雄激素血症标记物(T、游离雄激素指数)的关系，结果显示在全部实验组，特别是非肥胖的个体中，visfatin与雄激素血症标记物具有相关性，且这种相关性不依赖于胰岛素敏感性和其他混杂因素。进一步说明，在非肥胖的个体中visfatin可以独立地预测血浆T和FAI。此外，visfatin还具有诱导炎性因子表达的作用，并具有剂量依赖性，而羊膜上皮细胞体外试验反过来验证了脂多糖和上述促炎细胞因子共同培养4 h后能明显增加visfatin基因的表达，以此形成恶性循环[23]，导致疾病发生发展。

4.1.4. 趋化素(Chemerin)

趋化素(chemerin)在2007年首次被证明是一种由成熟脂肪细胞分泌新型脂肪因子，由TIG2基因编码，分子量为16 KDa，目前已知的chemerin受体有3种，分别是趋化因子样受体1 (CMKLR1或ChemR23)、C-C基序趋化因子样受体2 (CCRL2)和G蛋白耦联受体1 (GPR1)。其中，CMKLR1负责趋化作用，在脂肪生成和胰岛素信号传导中发挥重要作用；GPR1充当部分激动剂，参与脑肽的传递；而CCRL2发挥调节免疫反应和炎症[24] [25]。

研究显示，chemerin可以直接诱导胰岛素和肾上腺雄激素超负荷，进而导致雄激素和胰岛素升高[26]。近年来研究表明，过量的胰岛素可诱导卵泡液和黄体化颗粒细胞中chemerin高表达，chemerin可通过影响胰岛素受体底物1 (IRS1)丝氨酸磷酸化缺陷、蛋白激酶B (Akt)磷酸化及葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)膜转运，破坏机体葡萄糖摄取能力，最终加重IR，表明chemerin和IR相互促进，共同诱导PCOS的发生及发展。而短干扰核糖核酸(siRNA)介导的CMKLR1敲低逆转了这些chemerin诱导的作用，这些发现表明chemerin对胰岛素信号通路损伤的影响[27]。高雄激素与chemerin也互相影响。chemerin及CMKLR1在PCOS患者体内及二氢睾酮(DHT)处理的大鼠的卵巢中表达上调，且卵泡液中chemerin与T和LH水平呈正相关，说明过量的chemerin可能会促进高雄激素血症形成，并通过调节单核细胞–巨噬细胞迁移和功能卵泡生长停滞[28]-[31]。

4.1.5. 白脂素(Asprosin)

白脂素(asprosin)在体内广泛分布，是一种主要由白色脂肪组织表达的新型脂肪因子，含140个氨基酸，由原纤维蛋白1基因C端部分切割而成[32]。其生理功能包括：① 通过G蛋白环腺苷酸–蛋白激酶A (cAMP-PKA)通路刺激肝细胞葡萄糖的释放，间接升高血胰岛素水平。机体在饥饿状态下可以分泌白脂素，大部分白脂素以剂量依赖性、可饱和、可竞争的方式与肝细胞表面受体高亲和力结合，直接作用于肝细胞，当血糖升高时，机体调节血糖主要靠分泌胰岛素、合成肝糖原以及体内其他组织分解利用糖等来达到降低血糖的效果。② 作为中枢作用性食欲激素，通过血脑屏障进入脑脊液中，调节一系列摄食相关神经元促进进食，间接升高血糖[33]-[35]。

ALAN等[36]在一项包含78例胰岛素敏感性较高的健康女性和78例胰岛素敏感性受损的PCOS女性的横断面研究中发现，PCOS患者血清asprosin浓度高于健康女性，且asprosin浓度越高，患PCOS的风险越大。炎症状态与肥胖、IR、高雄激素血症等PCOS相关表现息息相关，会加重PCOS患者的代谢紊乱[37]。研究发现，血浆asprosin水平和炎性标志物hs-CRP呈正相关，而内质网应激和炎性反应通过PKCδ途径破坏骨骼肌细胞的胰岛素信号通路，导致损害骨骼肌细胞胰岛素敏感度，导致IR、葡萄糖耐量减低[35] [38] [39]。另外还有研究评估了PCOS患者血浆asprosin水平与代谢因素和性激素之间的关联。他们表示，在肥胖或超重的PCOS受试者中，血浆asprosin水平与糖代谢相关因素(空腹胰岛素、HOMA-IR和糖化血红蛋白)、脂代谢相关因素(即低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白E)和T呈正相关，与泌乳素水平呈负相关，并且在排除其他混杂因素后发现血浆asprosin水平与HOMA-IR独立相关。以往研究表明，卵巢和肾上腺有胰岛素受体，过高的血浆胰岛素水平可以促进卵巢雄激素的产生，还可以抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的产生，增加血中游离的雄激素水平，而当雄激素水平过高时人体便会出现月经紊乱、多毛、痤疮、早秃等高雄激素表现，进而导致PCOS发病。IR环境下高胰岛素水平使脂肪细胞生成增加，而脂肪组织为各种脂溶性类固醇(包括雄激素)提供储存和代谢位点，进一步促进高雄激素血症的产生，以此形成恶性循环。

4.1.6. Apelin

Apelin是由脂肪细胞产生和分泌的脂肪因子，属于G蛋白偶联受体家族的特异性受体APJ的内源性配体，主要包括Apelin-36、Apelin-17、Apelin-12、Apelin-13，均具有生物活性，其中以Apelin-13与APJ受体的结合效力最强[40]。Apelin通过与APJ受体结合可参与许多生理过程，例如通过激活AMP-AMPK通路参与葡萄糖转化和脂肪酸氧化过程。此外，Apelin也在体液平衡、细胞增殖、血管生成、胰岛素分泌和能量代谢等生理过程中发挥作用[41]。

近些年来，多位学者研究发现，PCOS患者血清、卵泡液Apelin水平较正常人更高，相关性分析发现，血清Apelin水平与BMI和HOMA-IR及窦卵泡的数量呈正相关[42]-[44]。而Apelin与胰岛素抵抗相互作用的机制尚不明确，可能是Apelin通过激活PI3K依赖性的磷酸二酯酶3B (PDE3B)抑制细胞内cAMP水平，进而对胰腺β细胞分泌胰岛素直接发挥抑制作用；也可能是胰岛素通过PI3K和蛋白激酶C (PKC)途径刺激脂肪细胞中Apelin的表达和分泌[45]。Apelin可能通过调控卵巢激素分泌及颗粒细胞的异常增殖参与卵泡的发育。Apelin与APJ受体存在于人卵巢颗粒细胞中，可以通过增加睾丸3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)蛋白表达并激活Akt通路，在一定程度上促进颗粒细胞中胰岛素样生长因子1 (IGF-1)诱导的类固醇生成，进而抑制PCOS患者中雄激素的优先合成，影响卵泡的生长与闭锁。在水牛颗粒细胞中，Apelin可以促进增殖细胞核抗原(PCNA)的表达，抑制Caspase-3的表达，进而抑制其凋亡，该过程可能也参与了卵泡的生长与闭锁，干预PCOS的发生发展[46] [47]。肠道菌群失调在PCOS发生发展中的作用近年来也受到广泛关注。研究表明，PCOS组双歧杆菌、乳酸杆菌含量低于对照组，肠球菌、肠杆菌含量高于对照组，且与visfatin及Apelin显著相关，推测肠道菌群失调与脂肪因子发生异常可能通过影响胰岛素分泌及IR病变进程影响PCOS的病变进程[48]。

4.2. 抗炎脂肪因子

4.2.1. 脂联素(Adiponectin, ADPN)

脂联素(ADPN)是脂肪组织分泌的一种胰岛素增敏激素，由244个氨基酸组成，分子量28 kDa，结构上可分为低分子量ADPN、中分子量ADPN及高分子量ADPN，在血液中发挥作用的主要是高分子量ADPN。目前，已发现的ADPN受体有3种，分别为ADPN受体1 (AdipoR1)、ADPN受体2 (AdipoR2)和T-钙黏蛋白(T-cad)。ADPN与其受体结合后，能够激活多种信号转导途径，其中最重要的两条途径包括AMPK途径和cAMP-PKA途径，在调控体内的代谢平衡的同时改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎，参与调节糖代谢和脂代谢等，对人体的代谢稳态发挥着重要的作用[49] [50]。

多项研究已证实PCOS女性的血清ADPN水平降低，且较低水平的ADPN水平与研究对象的BMI无关[51] [52]。王杜娟等[52]纳入了73例PCOS女性作为试验组及63例因男方因素或输卵管因素不孕的育龄期女性作为对照组，研究发现试验组中HOMA-IR显著高于对照组，ADPN表达低于对照组，并且ADPN与HOMA-IR成负相关，与国外研究结果高度一致[20]。ADPN也参与了类固醇激素合成、卵泡发育及炎症过程。体外实验发现，通过上调ADPN水平改善了DHT诱导的PCOS实验小鼠代谢功能，并且使卵巢内FSH和IGF-1诱导的孕酮和雌二醇的合成增加。非排卵患者的ADPN水平低于正常排卵的PCOS患者，表明其在PCOS排卵障碍中的重要作用。体外研究显示ADPN抑制LH和雄激素分泌但促进排卵，推测PCOS中ADPN低水平可能会负向增加垂体LH分泌，导致PCOS患者出现高LH及高雄激素水平以及排卵功能障碍。小鼠中敲除ADPN基因可干扰激素合成、卵泡发育，降低生育能力。此外，T也可以通过作用于脂肪组织上调各级炎症信号通路，降低以IL-6及TNF-α为代表的诸多炎性因子水平，影响ADPN分泌[53]-[55]。

4.2.2. 网膜素(Omentin)

网膜素(omentin)是由Yang等进行人类脂肪组织cDNA文库测序时发现的一个选择性高表达于网膜脂肪组织的蛋白激素。目前发现的网膜素亚型有：omentin-1、omentin-2，均位于染色体Iq22~q23区，因此二者具有高度的氨基酸同源性。omentin-1的水平与腹型肥胖、胰岛素抵抗及脂代谢、内皮功能调节及慢性炎症相关联，omentin-2主要是由潘氏细胞分泌，并释放入小肠内腔，在小肠内高表达，在血液循环中几乎检测不到。因此，omentin-1作为目前主要研究对象，在机体中发挥主要作用[56] [57]。

大量研究表明，PCOS患者的血清、卵泡液omentin-1水平显著降低，在PCOS炎症状态、IR和类固醇激素产生的病理过程中起着重要作用[58]-[60]。邓岳红[61]研究表明，PCOS组血清omentin-1水平显著低于健康对照组，而HOMA-IR则高于健康对照组，且两者呈负相关，这与王楠楠[62]、Yang [63]等研究结果一致，表明PCOS患者血清omentin-1的降低是导致患者出现IR的重要原因之一，而IR又进一步影响了PCOS的发生。体内外试验也验证了，经二甲双胍和利拉鲁肽治疗后，血清omentin-1水平升高，HOMA-IR水平降低[64]-[66]。既往研究表明，网膜素通过AMPK介导的内皮一氧化氮合酶(eNOS)产生NO，NO抑制JNK的活化使TNF-α介导的环加氧酶2 (COX-2)的产生减少，抑制炎症反应。也有研究中表示，PCOS患者血浆低水平omentin-1与TNF-α升高及IL-6降低水平有关，IL-6具有促炎和抗炎双重特性，因此尚不明确omentin-1在PCOS的炎症状态中是否具有驱动或抑制作用[58]。最后，omentin-1与激素紊乱可能也存在一定关系。研究表明，血清omentin-1水平与血清雌二醇呈正相关，与LH/FSH、游离睾酮水平呈负相关。Mahde等发现，血清omentin-1在月经周期不规律的PCOS女性血清网膜蛋白水平更高，这也证实了其在排卵功能障碍中的作用[67]。

4.2.3. 分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)

分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)家族是由心外膜脂肪组织产生的一种富含半胱氨酸结构域的生物活性分子，迄今为止，已经发现了该家族5种不同类型的成员：SFRP1、SFRP2、SFRP3、SFRP4及SFRP5。其中，SFRP5是2010年发现的一种由内脏脂肪组织分泌的抗炎脂肪因子，可结合并拮抗Wnt5a发挥作用。SFRP5通过与Wnt5a特异性结合，抑制非经典Wnt信号通路，在体内血糖、血脂、炎症反应的调节等方面发挥重要作用[68] [69]。

近些年来研究发现，中国PCOS患者血清中SFRP5水平降低，与正常人群存在明显差异，且其低表达与PCOS患者的IR、炎症反应、卵巢功能异常密切相关[70]-[72]。动物试验表明，过表达的SFRP5可使得小鼠肝脏中的经典胰岛素信号通路胰岛素受体和Akt磷酸化水平增高，从而改善IR，而二甲双胍治疗有效上调糖尿病大鼠血浆SFRP5水平，提示这可能是二甲双胍改善IR的作用机制。同时，这些研究也表明，PCOS患者血清中IL-6、hs-CRP、TNF-α等促炎因子显著升高，且与SFRP5呈负相关，表明SFRP5参与了PCOS炎症反应。Wnt5a-JNK信号通路可增加炎性基因的表达，促进机体的炎症反应，而SFRP5与Wnt受体都有一个富含半胱氨酸区域(CRD)，这个特性使得SFRP5可竞争性的结合Wnt配体，进而负向调控Wnt通路，进而减少相关炎症因子的释放，减轻机体的炎症反应[72] [73]。SFRP5水平与空腹胰岛素、LH、雌二醇水平呈反比，与FSH水平呈正比。这提示，血清SFRP5可能通过调节性激素和代谢作用来影响PCOS的进程。LH和FSH均为促性腺激素，LH/FSH比值过高会导致卵泡发育及排卵障碍同时高水平LH也会促进雄激素的分泌，导致多毛、痤疮等症状[74]。

5. 结论

尽管目前对炎症相关脂肪因子在PCOS中的研究取得了一定进展，但仍存在许多问题有待进一步探讨。未来的研究方向应聚焦于炎症相关脂肪因子在PCOS中的作用及机制进一步探索其作为诊断标志物和治疗靶点的可行性，为PCOS的治疗提供新策略。综上所述，炎症相关脂肪因子在PCOS的发生发展中发挥着重要作用，其与胰岛素抵抗、性激素紊乱、炎症反应、卵巢功能等密切相关。随着研究的不断深入，有望为PCOS的预防、诊断和治疗提供新的理论依据和实践方法。

基金项目

陕西省自然科学基金(编号：2024JC-YBMS-762)；中国高校产学研创新基金(编号：2023HT055)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献