1. 引言
金鸡纳生物碱存在于金鸡纳树及其同属植物的树皮和根皮中，其中奎宁、奎尼丁、辛可宁和辛可尼丁等生物碱占其全部生物碱的30~60%，并且已被用作治疗各种疾病，奎宁被用于治疗疟疾，奎尼丁有阻止心肌纤维颤动的功能[1]。金鸡纳生物碱在医药、化学等领域发挥了极其重要的作用。
Figure 1. Four cinchona alkaloids
图1. 四种金鸡纳生物碱
金鸡纳生物碱因其独特的化学结构和廉价的商业可得性使其在不对称合成中具有许多应用，可以作为有效的有机催化剂或手性配体[2]。金鸡纳生物碱具有独特的手性结构，如：具有大空间位阻的三级胺、端烯烃、喹啉环、C(9)位羟基等[3]。通过对其三级胺季铵化，形成所需要的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂，具有简单有效的合成过程，操作简单，反应条件温和。
不对称相转移催化已成为一个获得手性化合物的重要途径，利用有机小分子催化的不对称合成反应在过去三十多年时间里得到了快速的发展；其中，金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂在不对称催化反应中的应用逐渐广泛，且取得了较为理想的效果[4]。金鸡纳生物碱作为一种天然的相转移有机催化剂来源，已经被广泛地应用于多种不对称催化反应，在烷基化反应、Aldol反应、Darzens反应、Baylis-Hillmann反应、Michael反应、Mannich反应、羰基化合物的氰基化反应和环加成等碳碳键形成的反应中，都表现出了优秀的催化性能。金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂经过四十多年的发展，已经在不对称合成取得了显著的成就[5]。各种金鸡纳衍生的手性相转移催化剂被开发出来，并都表现出了优秀的催化活性和立体选择性。
2. 金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂
2.1. N-苄基金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂
1984年，Merck研究小组Dolling等人[6]首次成功地将金鸡纳季铵盐用作手性催化剂。通过对桥环中的叔胺N进行修饰，开发了一种N-对三氟甲基苄基金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 1 (如图2所示)，实现了2-芳基茚酮的不对称烷基化反应，烷基化产物的产率可达95%，对映选择性高达92%。
Figure 2. N-p-trifluoromethylbenzyl-cinchona PTCs: first generation
图2. N-对三氟甲基苄基金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第一代
手性氨基酸是生物系统中最重要的一类分子，广泛应用于食品、医药、化工、农药等多个领域。具有光学活性氨基酸的合成方法主要为蛋白质水解法和发酵法，但此两种方法产品种类少，后处理工艺复杂；而化学合成法产品丰富，能用于非天然手性氨基酸的合成；所以开发高效手性氨基酸的化学合成方法就变得尤为重要。1989年，O’Donnell课题组[7]以甘氨酸酯席夫碱为底物，以金鸡纳衍生的手性季铵盐Cat 2/Cat 3 (10 mol%)为相转移催化剂(如图3所示)，获得中等对映选择性产物，烷基化产物(R)的产率和ee值分别为75%和66%，烷基化产物(S)的产率和ee值分别为85%和64%；产物经过简单的酸性水解就可以得到具有光学活性的氨基酸。
Figure 3. N-benzyl-cinchona PTCs: first generation
图3. N-苄基-金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第一代
2.2. N-9-亚甲基蒽金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂
1997年，Lygo课题组[8]开发了一种N-9-亚甲基蒽金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 4/Cat 5，所引入的9-亚甲基蒽侧链与第一代所引入的苄基侧链相比，位阻更大，可以更好的控制反应的立体选择性。课题组以甘氨酸酯席夫碱为底物，以金鸡纳衍生的手性季铵盐Cat 4/Cat 5 (10 mol%)为相转移催化剂(如图4所示)，获得高对映选择性产物，烷基化产物(R)的产率和ee值分别为63%和88%，产物(S)的产率和ee值分别为69%和91%。
Figure 4. N-9-Anthracenylmethyl-cinchona PTCs: second generation
图4. N-9-亚甲基蒽金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第二代
1997年，Corey课题组[9]对催化剂Cat 5进一步地修饰，开发了N-亚甲基蒽，C(9)羟基位用烯丙基保护的金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 6 (如图5所示)，在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以达到84%和94%。引入的亚甲基蒽侧链，并且羟基被烯丙基所修饰，使得相转移催化剂Cat 6变得更加刚性，与催化剂Cat 5相比，说明催化剂的空间位阻对反应的立体选择性有一定的影响。
Figure 5. N-9-Anthracenylmethyl-cinchona PTCs: second generation
图5. N-9-亚甲基蒽金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第二代
由于N-亚甲基蒽金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂的成功探索，2004年，Shanmugam Elango课题组[10]开发了一种N-12-亚甲基芘金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 7 (如图6所示)，在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以达到91%和94%。N-12-亚甲基芘侧链由于芳族化合物的扩展平面性和较大空间体积可以有效控制反应的立体选择性。
Figure 6. N-12-methylene pyrene-cinchona PTCs: second generation
图6. N-12-亚甲基芘金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第二代
2.3. 二聚体金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂
基于对金鸡纳生物碱桥环中的叔胺N进行修饰，引入体积较大的亚甲基侧链，导致立体选择性提高的事实，2001年，Hyeung-Geun Park课题组[11]开发了一种二聚体双功能的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂(如图7所示)。课题组以甘氨酸酯席夫碱为底物，以邻位二聚体Cat 8为相转移催化剂，获得较低对映选择性产物，烷基化产物的产率和ee值分别为88%和35%，以对位二聚体Cat 10为相转移催化剂，获得高对映选择性产物，烷基化产物的产率和ee值分别为92%和86%；以间位二聚体Cat 9为相转移催化剂，获得较高对映选择性产物，烷基化产物的产率和ee值分别为94%和95%；对映体选择性的提高可能来源于空间位阻对底物的反应面的屏蔽效应，邻位二聚体Cat 8相转移催化剂中的两个金鸡纳基团之间的严重空间排斥可能导致较低的对映选择性，对位二聚体Cat 10相转移催化剂的金鸡纳基团在空间上彼此影响不够，都会降低屏蔽效应。
Figure 7. Polymeric cinchona PTCs: third generation
图7. 二聚体双功能金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第三代
2002年，Hyeung-Geun Park课题组[12]进一步优化了二聚体催化剂中配体的结构，开发了一种基于萘基的二聚体双功能的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂(如图8所示)。与催化剂Cat 9相比，Cat 11/Cat 12萘基配体相对于苯基配体减少两个金鸡纳基团之间的空间位阻而提高了空间优势，形成更有利的构象。
Figure 8. Polymeric cinchona PTCs: third generation
图8. 二聚体双功能金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第三代
2007年，Andrus课题组[13]以酰基咪唑化合物作为底物，使用金鸡纳生物碱衍生的基于萘基的二聚体双功能的手性相转移催化剂Cat 13 (如图9所示)，得到了相应的烷基化产物，具有良好的对映选择性(高达91% ee)。表现出了二聚体双功能手性相转移催化剂优秀的催化活性和立体选择性。
Figure 9. Asymmetric phase transfer-catalyzed alkylation of acylimidazoles
图9. 酰基咪唑的不对称相转移催化烷基化反应
2.4. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂
由于金鸡纳季铵盐阳离子与阴离子底物的离子对是手性诱导的重要中间体，N(1)-取代基的电子效应可能影响对映选择性。2002年，Hyeung-geun Park课题组[14]开发了一种 N-对三氟苄基金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 14 (如图10所示)。在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以达到96%和98%。吸电子官能团可能通过形成更紧密的结合离子对来提高对映体选择性，从而可以保持更刚性的构象。
Figure 10. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图10. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2003年，Gerard van Koten课题组[15]开发了一种侧链芳基引入醚类化合物的金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 15 (如图11所示)，在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以达到88%和76%。
Figure 11. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图11. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2007年，王永梅教授课题组[16]开发了一种基于苯乙酮的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂Cat 16 (如图12所示)。在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以达到94%和92%。吸电子基团(-COAr)和苯环上取代基的相互作用决定了形成静电相互作用(包括π-堆积)的强度，使得相转移催化剂保持更刚性的构象，从而保持较高的产率和对映选择性。
Figure 12. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图12. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2008年，张生勇教授课题组[17]开发了一种基于苯骈三氮唑的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂Cat 17 (如图13所示)。在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以高达91%和99%。Cat 17既能保持催化剂空间体积又能改变催化剂电子特性。
Figure 13. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图13. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2019年，Janusz Jurczak课题组[18]开发了一种基于酰胺的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂Cat 18 (如图14所示)。在甘氨酸酯席夫碱的不对称烷基化反应中，烷基化产物的产率和对映选择性可以高达97%和94%。相转移催化剂的对映体拆分能力关键取决于离子相互作用，而氢键的方向性和空间位阻使其成为现代相转移催化剂设计过程中的绝佳选择，如羟基、酰胺和脲官能团等可以充当有效的氢键“促进剂”，基于酰胺的相转移催化剂，由于形成定向氢键以及酰胺质子的酸度，从而允许亲电子试剂精确靶向亲核试剂。
Figure 14. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图14. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2016年，邓力教授课题组[19]开发了一种侧链引入大位阻基团萘基，并且C(9)羟基位用嘧啶保护的金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂Cat 19 (如图15所示)，实现了亚胺与烯酮不对称umpolung反应，产物γ-氨基酮的产率和对映选择性可以高达99%和92%，侧链所引入的大体积基团会阻碍三联苯之间的旋转，使得相转移催化剂保持更刚性的构象，从而更有效地与亚胺进行π − π相互作用，实现了生成具有光学活性γ-氨基酮的高对映选择性催化反应。
Figure 15. Electronic factor-based cinchona PTCs: fourth generation
图15. 取代基具有电子效应的金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂：第四代
2.5. 其他金鸡纳生物碱衍生催化剂
2018年，Prasanta Ghorai课题组[20]开发了一种手性金鸡纳方酰胺催化剂Cat 20 (如图16所示)，实现了分子内氮杂Michael加成反应，产物二氢异喹啉的产率和对映选择性可以高达90%和99%，双氢键给体(非共价模式)金鸡纳方酰胺催化剂，通过活化Michael受体，实现了手性N杂环的合成[21]。
Figure 16. Chrysinafonamide catalyst
图16. 金鸡纳方酰胺催化剂
作为双氢键给体的金鸡纳方酰胺催化剂已经显示出了优异的催化活性，并且已经被应用于多种不对称催化反应中。2024年，Tsuyoshi Miura课题组[22]开发了一种二氨基亚甲基丙二腈–金鸡纳有机催化剂Cat 21 (如图17所示)，有效地促进了取代呋喃酮衍生物与β-苯砜酮的不对称直接乙烯基共轭加成反应，产物γ-烯基-γ-烷基γ-丁烯二酸衍生物的产率和对映选择性可以高达95%和97%。二氨基亚甲基丙二腈–金鸡纳有机催化剂也可以作为双氢键给体(非共价模式)，通过活化双底物，实现了在γ-位上的四取代的立体中心的立体选择性构建。
Figure 17. Diaminomethylidene malononitrile-cinchona organocatalysts
图17. 二氨基亚甲基丙二腈–金鸡纳有机催化剂
2024年，Ngiap-Kie Lim课题组[23]开发了一种金鸡纳–次膦酸催化剂Cat 22 (如图18所示)，实现了对苯磺酰亚胺的不对称N-酰化反应，产物N-三氟乙酰基–磺酰亚胺酰胺的产率和对映选择性可以高达99%和99%，奎宁环氮原子和次膦酸盐氧原子可以充当氢键受体，金鸡纳–次膦酸催化剂可以与磺酰亚胺底物有效地形成双氢键结构，实现了含有手性硫基团的合成。
Figure 18. Cinchona-hypophosphite catalysts
图18. 金鸡纳-次膦酸催化剂
3. 总结
金鸡纳生物碱与简单取代的苄基卤反应制备的催化剂被称为第一代金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，由Dolling等人首次成功报道，之后，Lygo、Corey等人独立地开发了更有效的N-亚甲基蒽第二代金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，再到Hyeung-Geun Park所开发的第三代二聚体双功能金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，再到基于第四代取代基具有电子效应的金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，均说明了金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂在光学异构体的合成上具有非常广阔的应用前景。尽管已经有了这些成功的催化剂及其应用，但在该领域的未来研究中仍然存在一些问题。随着对催化剂多样化需求的增加，未来的主要挑战将是确定新的金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，以适应更广泛的有机反应。