1. 引言

心脏毒性是药物开发过程中的一个重要安全问题，尤其是在药物的心脏安全性评估中。hERG心脏毒性，即由hERG钾离子通道阻断引起的QT间期延长综合征，是导致药物开发失败和撤市的主要原因之一[1] [2]。传统的心脏毒性评估方法耗时且成本高昂，因此，开发一种快速、准确的预测模型对于药物开发具有重要意义[3] [4]。近年来，机器学习技术在药物发现和安全性评估中显示出巨大潜力，尤其是在处理大规模数据和提高预测准确性方面[5]-[7]。尽管已有研究尝试利用机器学习进行毒性预测，但仍存在许多不足，多数研究仅采用单一类型的分子指纹，可能忽略不同指纹间的互补性，其次，不同机器学习算法的性能差异缺乏系统性分析，难以指导实际应用中的模型选择。例如，随机森林和支持向量机在不同数据集上的表现差异较大，但很少有研究对这些算法的适用场景进行深入探讨。此外，现有研究在模型训练和评估过程中，往往忽略了超参数优化和交叉验证的重要性，导致模型的泛化能力不足。为了解决上述问题，本研究在之前的研究基础上提出了一些改进。首先，结合了ECFP和MACCS两种分子指纹特征，以充分利用它们在不同结构信息捕捉上的互补性。其次，系统性地比较了逻辑回归(LR)、随机森林(RF)、支持向量机(SVM)和多层感知器(MLP)在不同指标下的性能，明确了各算法的适用场景。最后，采用了5折交叉验证和网格搜索法进行超参数优化，以确保模型的泛化能力和稳定性，为药物安全性评估提供一种新的工具[8] [9]。

2. 材料与方法

2.1. 数据集准备

本研究使用的数据集包含1000个化合物，每个化合物由其Smiles字符串表示，并附有相应的心脏毒性标签(0表示非心脏毒性，1表示心脏毒性)。这些化合物的数据来源于公开的数据库，如ChEMBL和PubChem，确保了数据的多样性和代表性[10] [11]。为了保证数据的质量，笔者对数据进行了预处理，包括去除重复项、缺失值处理和异常值检测[12] [13]。具体步骤如下：

1) 数据收集：从ChEMBL和PubChem数据库中收集化合物数据。

2) 数据清洗：去除重复项，处理缺失值，检测并移除异常值。

3) 数据分割：将数据集分为训练集(80%)和测试集(20%)，确保数据分布均匀。

2.2. 特征工程

采用了两种分子指纹特征方法(图1)来描述化合物的结构信息：ECFP (Extended-Connectivity Fingerprints)和MACCS (MACCS Keys)。ECFP是基于拓扑半径的循环邻域生成的分子指纹，而MACCS包含166个预定义的结构键，用于描述分子中的特定子结构[14] [15]。这两种特征方法在化学信息学中被广泛使用，可以有效地捕捉化合物的结构特征。具体步骤如下：

1) ECFP生成：使用RDKit库生成ECFP4指纹，设置半径为2。

2) MACCS生成：使用RDKit库生成MACCS键。

Figure 1. Molecular fingerprinting method for encoding molecular structure information into binary vectors

图1. 分子指纹将分子结构信息编码为二进制向量的方法

2.3. 模型选择与训练

本研究选择了四种常用的机器学习算法进行模型训练和预测：逻辑回归(Logistic Regression, LR)、随机森林(Random Forest, RF)、支持向量机(Support Vector Machine, SVM)和多层感知器(Multi-Layer Perceptron, MLP) [16]-[18]。这些模型的训练和验证均在相同的数据集上进行，以确保结果的可比性[19] [20]。为了防止过拟合，采用了5折交叉验证的方法进行模型评估[21] [22]。具体模型配置和评估如下：

逻辑回归(LR)：L2正则化，学习率0.01；

随机森林(RF)：n_estimators = 200，max_depth = 15；

支持向量机(SVM)：径向基核(RBF)，C = 1.0，gamma = 'scale'；

多层感知器(MLP)：3层隐藏层(256-128-64)，ReLU激活函数，Adam优化器。

超参数优化：采用网格搜索法(5折交叉验证)，调整SVM的C (0.1, 1, 10)和gamma (0.001, 0.01, 0.1)，以及MLP的学习率(0.001, 0.0001)。

评估指标：在测试集上评估各模型的性能，主要指标包括准确率(Accuracy)、精确率(Precision)、召回率(Recall)和F1分数(F1 Score)。

3. 结果

3.1. 模型性能

所有模型均在训练集和验证集上进行了性能评估。逻辑回归模型在训练集上表现良好，但在验证集上的泛化能力较弱。随机森林模型在两个数据集上均显示出较高的准确率和稳定性。SVM模型在高维数据集上表现优异，但对参数调整较为敏感。MLP模型能够处理复杂的非线性关系，但在大规模数据集上训练时间较长。具体性能指标如表1和图2所示。

Table 1. Performance of different methods on the cardiotoxicity dataset, results are the means of 5-fold cross validation

表1. 不同方法在心脏毒性数据集上的表现，结果为5折交叉验证的平均值

3.2 预测准确性

Figure 2. Comparison of MLP and SVM on the main performance metrics

图2. MLP与SVM在主要性能指标上的比较

如表1和图3所示，通过交叉验证，发现随机森林模型在预测hERG心脏毒性方面表现最佳，准确率达到了85%以上。SVM和MLP模型的准确率也相对较高，分别为78%和77%。逻辑回归模型的准确率最低，为70%。随机森林模型在所有评估指标上均表现最佳，AUC达到90%，测试集准确率为85%，精确率和召回率分别为88%和83%，F1分数为85%。相比之下，支持向量机的AUC为85%，准确率为78%，在召回率上略高于MLP，但在精确率方面低于RF。多层感知机的准确率为77%，在精确率和召回率方面与SVM接近，但整体表现稍逊。逻辑回归的表现最差，AUC仅为82%，准确率为70%，表明其在非线性分类任务中效果有限。

4. 讨论

本研究的结果表明，机器学习方法在预测hERG心脏毒性方面具有较高的准确性和可靠性。随机

Figure 3. Radar plot comparison between MLP and SVM on the main performance metrics

图3. MLP与支SVM在主要性能指标上的雷达图比较

森林模型因其高准确率和稳定性而成为本研究的最佳选择。此外，SVM和MLP模型也显示出较好的预测性能，尽管它们在参数调整和训练时间上存在一定的挑战。逻辑回归模型虽然简单易解释，但在处理复杂非线性关系时表现不佳。这些发现与现有文献中关于机器学习在药物毒性预测中的应用结果相一致[23] [24]。

笔者研究结果与现有文献中的相关研究进行了对比。例如，Koutsoukas等人[1]使用多种机器学习方法对药物靶标进行了预测，结果显示随机森林和SVM在多个数据集上表现优异。Mayr等人[2]在大规模数据集上比较了多种机器学习方法，发现随机森林和神经网络在药物靶标预测中表现出色。Wang等人[3]利用ECFP和MACCS特征结合机器学习方法预测hERG通道抑制，取得了较高的预测准确率。

本研究所建立的预测模型不仅能够提高hERG心脏毒性的预测准确性，还能显著减少药物开发过程中的时间和成本[25] [26]。未来的工作将集中在进一步优化模型性能和扩展模型应用范围，以期在药物安全性评估中发挥更大的作用[27] [28]。此外，还将探索更多先进的特征提取方法和深度学习模型，以进一步提升预测性能[29] [30]。

5. 结论

本研究成功建立了基于机器学习的hERG心脏毒性预测模型，为药物开发中的心脏安全性评估提供了一种新的数据驱动方法。这些模型不仅能够提高预测的准确性，还能够减少药物开发过程中的时间和成本。未来工作将集中在进一步优化模型性能和扩展模型应用范围，以期在药物安全性评估中发挥更大的作用[31] [32]。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献