1. 引言

IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两个亚型，属于自身免疫性疾病的一种。在IBD发展过程中，整合素、黏附分子、趋化因子及其他小分子，其通过调节免疫中的炎症细胞、趋化性细胞以及其他细胞的迁移和聚集，影响疾病的炎症程度和播散部位。针对这些分子的传统抑制剂或生物制剂或其它治疗可能对IBD具有重要的临床意义[1]。同时也观察其他局限性，如输液反应、迟发性过敏、并发感染、诱发肿瘤及一过性肝酶异常等常见不良反应，而他们通常需要额外的治疗策略。因此我们对参与IBD的上述分子研究进展进行了简要的分析与总结，同时强调了寻找靶向趋化因子或其受体的抗体药物可能为IBD的治疗带来新的突破和可能性。

2. 整合素

整合素是细胞表面糖蛋白受体，主要包括α4β7，α4β1，αLβ2以及αEβ7四种亚型，其在白细胞粘附、信号传导、增殖和迁移中发挥作用。它们由异二聚体组成的整合素存在于低亲和力状态，必须由外部刺激激活，引发整合素构象变为开放位置，从而增强其各自配体的亲和力；然后，整合素可以作为指导淋巴细胞迁移到特定目标组织的关键细胞。

目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗IBD的靶向整合素生物制剂为维得利珠单抗和那他珠单抗，维得利珠单抗靶向α4β7亚基，其对治疗UC患者有更大改善的趋势，而那他珠单抗靶向α4，可与α4β1和α4β7的α4链结合，但因其可引起进行性多灶性白质脑病(PML)的风险增加，因此报告不良事件较小的AJM300目前作为替代品正在研发[2]。针对当前整合素在IBD领域中在研抗体还有依曲利单抗，其以高亲和力选择性地靶向α4β7和αEβ7中的β7亚单位，并阻断与其各自的配体MadCAM-1和E-钙粘素的相互作用，一项临床研究表明阻断α4β7和αEβ7可能为UC的治疗提供一种独特的治疗方法，并已计划进行3期研究[3]。以及2022年日本首次获批的甲基胡罗卜素，为一种α4整合素拮抗剂，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度UC患者[4]。

3. 黏附分子

参与IBD的黏附分子主要包括MAdCAM-1，ICAM-1，VCAM-1，VAP-1及ALCAM五类，其通过归巢参与各种自身免疫性疾病的形成机制，尽管针对其的抗体研究鲜有进入临床的研究，但其在自身免疫性疾病和其他炎症性疾病的治疗中仍具有潜力，需要进一步的研究来确认其临床效果和安全性。

PF-00547659是一种完全人源性的单抗，它与MAdCAM-1结合，选择性地减少淋巴细胞归巢到肠道。在一项人体研究中表明[5]，对于中重度UC患者，相较于安慰剂对照组，其22.5 mg或75 mg在诱导中重度UC患者的缓解、反应和粘膜愈合方面更优。使用过程中未见PML，但其长期疗效和安全性还需进一步研究确定[6]。Alicaforsen是靶向人类IBD中ICAM-1的干预措施，且仅限于ICAM-1反义寡核苷酸(ASO) [7]。可导致ICAM-1mRNA降解和ICAM-1蛋白表达下调，虽然Alicaforsen肠外制剂治疗CD的结果大多是负面的，但其可靶向TLR-9 [8]，而TLR-9是公认的治疗IBD的靶点。而VCAM-1、VAP-1以及ALCAM尚未有在IBD领域具体的临床抗体药物开发成果报道。但不论是ICAM-1还是VCAM-1均可表达于内皮细胞，有研究表明其与MAdCAM-1的异位表达可能是原发性硬化性胆管炎(PSC)的发病机制密切相关[9]。

4. 部分趋化因子

趋化因子为分子量约8~10 kDa的小分子分泌性蛋白，主要分为CCs、CXCs、CX 3Cs和XCs四个家族，其可通过与靶细胞上的特异性趋化因子G蛋白偶联受体相互作用，主要功能是引导白细胞运输和归巢，激活整合素，是免疫细胞向炎症和损伤部位定向迁移的介质[10]。而在淋巴细胞归巢过程中相较于整合素，趋化因子的种类更加丰富，我们仅对其当前存在临床研究的趋化因子进行了机制及疗效特点的总结，其广阔及独特的表达部位可能在未来用于治疗IBD更具有临床意义。

4.1. CCL11、CCL24与CCL26

CCL11、CCL24与CCL26也被分别称为嗜酸性粒细胞趋化因子-1、-2和-3。而其中针对CCL11的抗体已经进入临床研究，例如Coburn等人发现，CCL11是活动性UC患者血清和组织中显著增加的主要细胞因子[11] [12]，在结肠炎模型发现，鼠抗CCL11抗体显著改善了结肠炎，而Bertilimumab在UC患者中的临床应用目前正在研究中。与此同时，CCL24及其受体CCR3似乎与UC的发病机制相关。总之，CCL11和CCL24应该被认为是免疫过程中的关键调节因子[13]，为靶向治疗IBD策略提供了强有力的理论基础。

4.2. CCL25/CCR9轴

CCL25/CCR9轴在IBD疾病发展过程中发挥截然不同的作用，而作为CCL25受体的拮抗剂CCX282已经进入临床III期研究中。有研究表明在慢性回肠炎自发性小鼠模型疾病发展过程中，当受体表达达到最大值时，中和抗体可以减轻早期疾病。而在发展CD样回肠炎的小鼠模型晚期阶段，表达CCR9的CD8⁺T细胞和肠系膜淋巴结中表达CCR9的细胞数量均增加，阻断CCR9或CCL25不足以减轻疾病晚期的炎症。因此该轴在慢性小鼠回肠炎的早期阶段发挥了最关键的作用[14]。当前对于CCR9拮抗剂CCX282选择性结合CCR9的研究已经进入了临床III期，虽然在CRTIT-1研究的最终结果中因研究不符合预先规定的诱导缓解主要终点而中断进一步开发该化合物[15]，但是不能否认这种靶向药物对治疗IBD的重要贡献。

4.3. CXCL10

CXCL10阻断CXCL10可以促使细胞因子活性从Th1转向Th2 [16] [17]，针对CXCL10的抗体BMS-936557已经进入IBD的临床II期研究中，例如在一项双盲、安慰剂对照的临床II期研究实验中，以梅奥诊所内镜下评分为缓解诊断标准进行统计，发现BMS-936557治疗患者中有52.7%应答，而安慰剂治疗患者中有35.2%应答(P = 0.083) [18]，同时也有研究者发现在免疫介导的肝病原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中观察到类似的结果[9]，而NI-0801是一种针对CXCL10的单克隆抗体，这表明发炎组织存在CXCL10的高表达率[18]。

4.4. CX3CL1

E6011是一种靶向CX3CL1人源化单克隆抗体。E6011在CD患者的I期临床试验中发现其具有良好的安全性和耐受性，并且没有检测到严重的不良反应[19]。也有研究者收集了CD患者和对照组的外周血，进行为期3天的麸质激发实验[20]，发现CX3CL1在CD患者的十二指肠组织浅表和基底上皮中几乎不存在，与对照组的中度至高度水平形成鲜明对比。因此，我们认为CX3CL1似乎也可作为未来研究CD的替代治疗靶点。而在小鼠急性结肠炎中[21]，葡聚糖硫酸钠盐摄入增强了结肠中强效巨噬细胞趋化因子CX3CL1及其受体CX3CR1的表达。因此，靶向CX3CL1/CX3CR1可能对治疗IBD有效。

总而言之，趋化因子在IBD中发挥着不可忽略的作用，尤其是进入临床研究的CXCL10人单克隆抗体BMS-936557，CCR9拮抗剂CCX282，CCL11单克隆抗体Bertilimumab和CX3CL1抗体E6011。而阻断CCL5/CCR5轴，CXCL10，CX3CL1和CCL11、CCL24与CCL26可阻止其参与IBD的发展。其靶向趋化因子或受体的抗体为IBD策略提供了强有力的理论基础，对其机制的进一步研究与完善，可能会成为治疗IBD的核心策略。

5. 其他分子

在IBD的治疗中还包括靶向anti-TNF、IL-12、IL-23、IL-6、JAK抑制剂、S1P受体调节剂及ASO等。最早经FDA获批上市是靶向anti-TNF的英夫利西单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗和戈利木单抗[22]。其次是阻断IL-12、IL-23、IL-6促炎细胞因子的受体的抗体[1] [23]，包括获批的乌司奴单抗，其为IL-12和IL-23的p40亚基拮抗剂[24]。还包括其他针对IL-23p19亚基的各种抗体被开发用于临床试验[25]，如ABT-874、Risanki-zumab、LY-2525623、AMG139/MEDI2079和Guselku-mab被开发用于临床试验[26]。而使用ABT-874和乌司奴单抗作为p40阻滞剂[27]，对CD患者的有效率更高。事实上，已经开发了几种JAK抑制剂(托法替尼、ABT494和非戈替尼)用于临床治疗[28] [29]。包括FDA获批乌帕替尼，其Janus激酶抑制剂，可阻断JAK/STAT通路[30]。在2021年S1P受体调节剂奥扎莫德被欧盟委员会(EC)批准上市，用于传统疗法或生物药不应答或应答不足及不耐受的中度至重度活动性UC患者，此前，奥扎莫德已在欧洲获批治疗多发性硬化病。有2项3期临床研究[30] [31]，发现伊曲莫德也是一种有效且耐受性良好的诱导和维持疗法，适用于中至重度活动期UC患者。其具有独特的组合属性[30]，可能解决UC患者长期疗效不佳的问题。当然还包括激活TLR9的寡核苷药物Cobitolimd，一项2b期临床研究表明[32] Cobitolimod是一种基于DNA寡核苷酸的局部给药，可激活TLR9，这是UC的一个很有前途的新治疗靶点。同样在一项2期临床试验中，口服反义寡核苷酸Mongersen [33]靶向回肠和结肠Smad7，通过增强免疫抑制细胞因子TGF-β1活性，使口服Mongersen的CD患者缓解率和临床反应率更高。Hgd40与STNM01在IBD临床前和第二阶段试验的研究[34]，均支持使用基于寡核苷酸的疗法来治疗肠道致病过程，但还需要确定是否以及哪些患者可以从中受益。

6. 总结与展望

在使用新型生物制剂治疗IBD的同时，有许多研究者进行IBD不同程度的临床研究，并且对其疗效进行评估，均提示生物制剂的治疗需求。但由于IBD患者免疫原性导致的个体化差异，导致在使用新型生物制剂过程中出现PML、继发性失应答、并发感染、诱发肿瘤等不良反应。因此，本作者认为针对趋化因子或受体的抗体进行全面的临床实验及更为精准与个体化的治疗方式必不可免，寻找靶向趋化因子及其受体的药物可能为IBD的治疗带来新的突破和可能性。本综述旨在为IBD的控制提供更为便捷且精准的治疗靶点，突破生物制剂治疗IBD时个体差异及不良反应的限制，并为研发具有疾病保护因子功能的新型生物制剂开辟新途径。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献