1. 引言
遗传性痉挛性截瘫是一组遗传和表型异质性疾病，其特征是皮质脊髓束逐渐退化。目前HSP的致病基因谱尚未完全明了，仍有很多HSP患者未检出明确的致病基因。现已发现有超过80个基因与该疾病相关，涵盖所有可能的遗传形式，其中常染色体显性遗传最为常见，约占病例的70% [1] [2]。大量已知的HSP致病基因编码蛋白主要涉及微管动力学、内质网形态发生、囊泡形成、脂质代谢和内体功能的蛋白质[3]。
HSP患者通常隐匿起病，缓慢渐进加重，虽在各个年龄阶段均可起病，但更常见于儿童期或成年早期。步态障碍是最常见的初始症状[4]。单纯型HSP通常表现为进行性下肢痉挛、排尿功能障碍以及深感觉障碍。而复杂型HSP会伴随各种其他的神经系统体征和症状，包括共济失调、构音障碍、认知障碍、智力低下、癫痫、周围神经病变以及眼肌麻痹等[5] [6]。
本文收集一例复杂型HSP的患者，相较于痉挛症状，患者的共济失调、震颤和眼肌麻痹更为突出。通过患者的全外显子测序结果以及既往文献报道，明确了患者的致病突变位点。并结合既往文献对HSP54型的表型描述，探讨了该例患者的临床特征。扩大了对HSP54型临床表型的认识。
2. 研究内容
方法：收集患者在中山大学附属第一医院东院神经一科住院的临床资料、家系图、颅脑磁共振影像、腰穿脑脊液结果、血清学检验结果、全外显子测序结果以及治疗经过、预后。本研究获得中山大学附属第一医院伦理委员会批准，患者同意并签署知情同意书。
病历资料：患者2012年44岁时无明显诱因走路时出现双膝关节疼痛，休息时可缓解，47岁时出现走路时双膝关节抖动，伴下肢僵硬感，伴行走不稳，动作缓慢，尚能独立生活。后逐渐出现视力下降，右眼内斜视。而后逐渐开始出现走路时头部不自主向左后仰，自觉晨起时症状较清，下午、晚上症状较重，另外情绪激动或劳累时肢体抖动加重，2018-07曾行全外显子基因测序，结果提示DDHD2基因c.335G>A出现错义突变，当时该变异为意义不明变异。后于2019-07行SCA相关基因检测，结果未见异常。2022-12行颅脑MR平扫结果未见明显异常。患者虽基因检测检测到HSP相关的突变，但因变异致病性不明确，故多次外院就诊未能确诊HSP。患者曾使用“美多芭62.5 mg tid、奋乃静 + 左乙拉西坦”等改善症状，但效果欠佳。2023-02起多次于中山大学附属第一医院东院住院治疗，前后予“左乙拉西坦、郝智、氯硝安定、安坦”等药物治疗，全身抖动症状仍较前加重，坐位及倚靠物体时抖动减少，走路后倾。为改善患者颈部肌张力障碍，曾在双侧头夹肌、半棘肌、最长肌分2点各注射肉毒素10 U治疗，但效果不佳。现患者运动能力严重减退，需依靠轮椅活动。
个人史：文化程度大专，职业会计。否认特殊化学品及放射性物质接触史。无吸烟饮酒等嗜好。
家族史：患者父母为近亲结婚，1哥1姐因精神疾病去世，家系图如图1。
Figure 1. Family tree
图1. 家系图
体格检查：高级神经系统阴性；颅神经：右眼内收位，双眼球外展不到边，言语欠流利；运动系统：四肢肌张力正常，四肢肌力4-级，行走时全身不自主抖动，指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双手轮替试验笨拙，Romberg征不能完成，痉挛步态；腱反射：四肢腱反射(++++)；感觉系统：双侧深浅感觉对称存在；双侧霍夫曼、罗索里莫阳性；脑膜刺激征阴性；自主神经系统阴性。
辅助检查：糖化血红蛋白：5.70%；尿沉渣定量检测：尿粒细胞酯酶阳性(1+)，白细胞58个/Ul↑，基础代谢生化组合I + II + 血脂组合：总胆固醇CHOL 6.0 mmol/L↑，低密度胆固醇LDL-c 3.60 mmol/L↑；急诊心酶组合、感染筛查组合4项、急性/术后感染组合、出、凝血常规II、粪便常规 + 隐血 + 转铁蛋白组合、同型半胱氨酸、25羟基维生素Vit-D、甲状腺功能组合II未见明显异常。
脑脊液检查：脑脊液生化组合：乳酸脱氢酶LDH 47 U/L↑；CSF蛋白组合II：白蛋白ALB 34.4 g/L↓，脑脊液常规未见明显异常。脑脊液细胞学报告：可见较多大淋巴细胞，提示明显炎症反应。
肝胆胰脾 + 双肾输尿管膀胱B超、心电图、胸部CT平扫无明显异常。
电生理检查：脑电图报告：BEAM：各频段慢波功率值增高。结论：异常脑电图和脑电地形图。肌电图：双下肢、腰椎旁肌慢性神经源性改变。
影像学检查：颅脑MR平扫 + MRA：1) 双侧额叶皮层下小缺血灶。2) 脑MRA：轻度脑动脉硬化。左侧椎动脉V4段纤细。3) 颈椎轻度反弓；颈3/4、颈6/7椎间关节不稳；颈椎骨质增生；颈椎间盘变性；颈3/4~颈7/胸1椎间盘膨出并向后突出。4) 双侧副鼻窦炎症。未见明显白质异常信号，如图2。
(a) (b)
Figure 2. Brain MR
图2. 颅脑影像学
视频眼震电图印象：全程扫视侵入，凝视稳定性下降，平滑跟踪III型，注意中枢调节异常可能。中耳分析检查报告：右侧鼓室图A型，同侧声反射500、1、2、4 kHz可引出，对侧声反射2、4 kHz可引出，声反射衰减阴性。左侧鼓室图A型，同侧声反射500、1、2、4 kHz可引出，对侧声反射2、4 kHz可引出，声反射衰减阴性。纯音听阈测定检查：双侧无听力损失。DPOAE：右耳500、1、2、4 kHz可引出；左耳500、1、2、4 kHz可引出。
全外显子测序 + Sanger验证：结果检测出DDHD2基因的c.335G>A纯合变异，其大哥及二姐该基因为杂合变异，其三哥该基因为野生型。SCA1、2、3、6、7、8、12、17、DRPLA常染色体显性遗传性共济失调的亚型：均为阴性。
眼科会诊诊断弱视、共同性内斜视。
3. 讨论
常染色体隐性遗传的复杂型HSP54型极为罕见，它是由DDHD2基因的双等位基因突变引起的。DDHD2基因编码含DDHD结构域的2蛋白，与DDHD1和SEC23IP一起属于细胞内磷脂酶A1 (PLA1)家族[7]。DDHD2具有作为脂肪酶的潜力，生化分析已经证明DDHD2是主要的大脑脂肪酶。体外实验表明DDHD2 p.R112Q突变不会导致DDHD2基因的mRNA表达改变，而是影响到了DDHD2蛋白的稳定性，显著加速了DDHD2蛋白的降解[8]。DDHD2蛋白减少会导致神经元中大量的脂滴积累和严重的神经退行性变[9]。
目前仅有少量的HSP54型个案报道。有文献总结复杂型HSP54型的核心表型为极早发性(<2岁)痉挛性截瘫、智力残疾和脑磁共振波谱检测到指示脂质积聚的异常脂质峰[10]。也有文献报道，p.R112Q纯合突变的HSP54型患者54岁起病，5年时间内运动障碍持续恶化，进展至轮椅行走[8]。本案例患者中年时起病，最突出的症状为共济失调、震颤、以及眼肌麻痹，符合典型的复杂型HSP症状。但未观察到明显的智力残疾，与已有文献中HSP54型早发且伴有智力残疾的描述存在差异。遗憾的是，本例患者未行颅脑磁共振波谱检查，未能明确患者是否有异常脂质峰。
4. 结论与展望
本文报道了一例临床罕见的基因确诊的纯合致病突变的HSP54型病例，与既往文献报道不同，本文患者成年起病，主要以共济失调、震颤和眼肌麻痹为特征，且药物治疗效果不佳。患者为DDHD2基因p.R112Q纯合突变，目前认为该突变的致病机制为影响DDHD2蛋白的稳定性，从而显著加速DDHD2蛋白的降解，导致神经元脂滴沉积。
HSP具有高度的临床和遗传异质性，临床表型多变，基因检测并不能完全诊断和排除HSP，临床上容易误诊。而本文的报道扩大了对复杂型HSP54型这一罕见疾病表型的认识，并提示在成人起病的共济失调和震颤患者中应考虑HSP54型的可能性，以防止漏诊。