1. Sema3F概述

信号素(Semaphorins, SEMA)是一类参与神经系统发育的蛋白，最初在轴突中发现，因此被定义为轴突的引导分子。不过随着研究深入，越来越多证据表明SEMA在免疫反应不同阶段参与调节免疫细胞的功能、炎症和宿主防御。

Sema3F及其全受体复合物的作用机制

Sema3F通过其全受体复合物——包括神经纤毛蛋白-2 (Neuropilin-2)和丛蛋白A3 (PlexinA3)——来传递信号。[1] SEMA3F信号通过PLEXINA1-A3参与引导GnRH神经元以及人类的嗅觉和犁鼻神经纤维。[2]

NRP作为一种膜状受体，能够结合两种不同类型的配体：SEMA信号素和血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor)，从而调节神经元引导和血管生成两种系统。Sema3F与NRP-2的结合亲和力远高于NRP-1，因此Sema3F主要与Nrp-2结合发挥作用。[3]值得注意的是，Sema3家族成员需要通过弗林蛋白酶进行蛋白水解加工才能与NRP1竞争性结合，这一过程揭示了Sema3活性的一种新型调节机制。[4]

具体来说，Sema3F通过神经纤毛蛋白2/丛蛋白-A3 (NRP2/PlexinA3)全受体复合物在体内发出信号，抑制皮质锥体神经元和海马神经元在出生后发育过程中的顶端树突棘形态形成，并介导兴奋性突触传递。[5]这一过程受到弗林蛋白酶内切酶的精确调控，该酶可切割Sema3蛋白C端碱性域内的RXRR基序，从而确保信号传导的精确性和效率。[6]除此之外，Sema3F与其配体轴突引导受体NRP2由OSN以互补方式表达。[7]

2. Sema3F全受体复合物实例

2.1. Sema3F-NRP2受体复合物

在对Sema3F受体的研究中，研究者发现NAP2受体存在的范围较广。首先是在乳腺部位中，在Sema3F与乳腺癌的发病机制中，Sema3F及其辅助受体NRP1和NRP2。Sema3F的表达与所有乳腺癌亚型以及1级(侵袭性较弱)和3级(侵袭性最强的)的肿瘤侵袭性BC患者的总生存期呈负相关，表明Sema3F表达作为不良生存标志物的重要性[8]，可以通过对Sema3F含量检测来判断不良生存物的存在，其次是在肝脏中，肝细胞癌的转录组分析表明，Sema3F可能通过激活黏着斑通路促进转移发展[9]，即在肝细胞肿瘤中Sema3F对身体健康不起到正向作用。在神经系统中，SEMA3F主要通过其受体NRP2起作用[10]，淋巴系统中体外分析表明，SEMA3F主要通过其受体NRP2与淋巴内皮细胞相互作用[11]。在食管癌的实验研究中，团队的研究已将SEMA3F确定为与患者生存率相关的因素。此外，NRP2表达可能与较高的淋巴结转移率相关[12]。在嗅感觉神经元中，关于Sema3F的受体研究：在发育过程中，D区的OSN成熟早于V区，D区OSN轴突投射到胚胎OB的时间早于Ⅴ区OSN，早期到达D区的轴突产生排斥性配体，Sema3F沉积在OB前背部，可以作为指导信号来排斥晚期到达V区表达NRP2的轴突。OSN轴突到达嗅球的顺序有助于在OB中沿D-Ⅴ轴建立嗅觉地形图。[13]在肌肉细胞中，编码丛蛋白A1和A3的RNA水平升高存在于imDC和成熟DC (mDC)中，支持Sema/NRP/Plexin信号通路在这些细胞中的相关性。Sema3A、-3C和-3F与人DC结合，其中Sema3F主要通过NRP-2结合。这些Sema的结合导致质膜上肌动蛋白丝的重组，并在存在趋化因子CCL19的情况下增加迁移。[14]通过Sema3F可与Sema3F与NRP结合导致肌动蛋白丝重组，推测出Sema3F的一种受体是有关于肌肉收缩和舒张的蛋白。NRP2/Sema3F信号传导是节段神经嵴迁移所必需的，但不是同色异体背根神经节生成所必需的。后来，NRP1/Sema3A信号转导对于节段性背根神经节形成和运动轴突肌束颤化到腹根至关重要。引人注目的是，交感神经节分割不需要NRP/Sema信号传导。研究者发现交感神经节不需要NRP/Sema等介导[15]，所以可以推测NRP/Sema受体可能是某种感觉神经和运动神经的受体。在团队的队列中，表现出SEMA3F阳性表达的患者的pT和pN分期显著降低。相反，NRP2阳性表达与淋巴结转移的存在相关。生存分析显示，NRP2的表达状态对生存没有影响。然而，SEMA3F阳性与良好的生存结局相关。[16]研究者已知NRP2是Sema3F的一个受体，但NRP2阳性表达与淋巴结转移有一定关系，但不影响生存状态；Sema3F阳性则与患者生存相关，由此推测，NRP2作为Sema3F受体，结合后可能会有一定影响，未与Sema3F结合的仅与淋巴转移有一定相关性，与身体状态无特定关系。而NRP2中对身体状况有影响的应为与Sema3F相结合的基因段。在人U87MG神经胶质瘤细胞和人脐静脉EC中，Sema3F诱导细胞骨架快速塌陷，抑制细胞收缩性，降低丝切蛋白磷酸化，并抑制培养物中的细胞迁移。信号通路分析显示，SEMA3F与NRP2和PlexinA1形成复合物，这些相互作用最终导致小GTP酶RhoA失活。[17] Sema3F既可诱导细胞骨架快速塌陷，说明细胞骨架上有Sema3F的受体存在。在以上Sema3F的受体分析中，我们可以认为Sema3F在各种细胞上的受体表明它作为靶点进行治疗有一定的可行性以及有效性。

2.2. Sema3F-PlexA3受体复合物

在统计PlexinA3的时候，研究者发现大部分属于神经部分。在神经系统中，研究者在来自11个独立家系的15个病例中发现了10例罕见的SEMA3F和PLXINA3错义变异。通过功能测定预测这些变体中的大多数是有害的。SEMA3F和PLXINA3均沿嗅神经和犁鼻神经/终末神经的颅内投射表达。PLXINA1-A3在早期迁移性GnRH神经元中表达。[18]这种选择性脊柱修剪是通过一种组合机制实现的，其中由L1-CAM、神经纤毛蛋白(NRP1/2)和PlexinA亚基(PlexinA1-4)组成的Sema3全感受器复合物以不同的组合结合以转导细胞内信号传导，从而导致脊柱塌陷。[19]在牙齿神经上，Sema3F、NRP1、NRP2和PlexinA4表现出明显的、时空变化的表达模式，而PlexinA3在牙胚中未观察到。除了在牙齿间充质的底部表达外，Sema3F与丛蛋白A4、NRP1和NRP2一样，也存在于成釉细胞谱系中。[20] Sema3F在牙齿间充质的表达即表明Sema3F在牙齿间充质有受体，可控制牙齿神经供应的建立。NrCAM通过细胞外Ig1结构域中的NRP-2结合序列(TARNER)在脑中与Sema3F受体亚基神经纤毛蛋白-2 (NRP-2)和丛蛋白A3 (PlexinA3)形成复合物。[21]

3. 总结与展望

在以上的文献研究中，发现Sema3F的受体覆盖面十分广泛且多数都是对于人体健康和疾病治疗有积极作用和意义的部分，研究者可以对Sema3F已经发现的受体作用进行归纳总结，再进行下一步的拓展思考，在Sema3F可以起到有效作用的部分对未来疾病的有效防控和治疗起到一定的作用，造福人类。

基金项目

1) 《癫痫大鼠模型中Sema3F与VEGF相关性研究》，国家自然科学基金项目(项目编号：8226050455)。

2) 《蒙药朝伦雄胡-5对难治性癫痫大鼠模型干预作用机制研究》，内蒙古医科大学面上项目(项目编号：YKD2022MS032)。

3) 《周细胞调控血脑屏障通透性参与细菌性脑膜炎的机制研究》(项目编号：2024SGGZ076)。

4) 《原代大鼠海马神经元中Sema3F通过Npn-2受体介导CREBBP改变的研究》，大学生创新创业训练计划国家级创新训练项目(项目编号：202410132006)。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。

参考文献