1. 引言

儿童生长过程的调节取决于生长激素(Growth Hormone, GH)和胰岛素样生长因子1 (Insulin-Like Growth Factor 1, IGF-1)的合成、分泌作用。GH是由垂体前叶细胞合成、储存和分泌的。GH分泌爆发的频率和幅度根据年龄、性别、青春期状态、月经周期阶段、睡眠、运动、营养状况和身体成分而变化[1]。这些因素中的大多数可能通过影响中枢神经系统神经递质或其他激素，如IGF-I、胰岛素、生长素释放肽、性腺激素、糖皮质激素等来影响GH细胞的分泌。GH影响许多细胞、组织和器官，但其促进纵向生长的主要介质是IGF-1。IGF-I是一种7.6 kDa的蛋白，是胰岛素相关肽家族的成员，主要在肝脏中合成发挥作用[2] [3]。Sirtuins是广泛分布于细胞中的一种去乙酰化酶类，共有7个亚型SIRT1-SIRT7，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。其中研究较为广泛的是沉默信息调节因子1 (Silent Information Regulator 1, SIRT1)。SIRT1参与调节各种生理功能，包括细胞衰老、基因转录、能量稳态和氧化应激[4]。最近有众多研究揭示了SIRT1在参与生长过程的重要作用，本综述将从以下几方面详细介绍。

2. SIRT1的基本概括

人SIRT1基因位于染色体10q21.3上，包含11个外显子，编码含有747个氨基酸的SIRT1蛋白，具有高度保守的核心催化结构域。催化结构域由底物和NAD结合袋组成。SIRT1主要包含三个结构域：中央核催化结构域、核定位信号和核输出信号。NAD+结合结构域由多样Rossmann折叠构成，另一个较小的次级结构域由一个螺旋结构和一个锌结合结构组成，两个结构域的接触部位形成了较大凹槽，供NAD+及乙酰基结合[5]。其中，C端调节结构域是对SIRT1活性至关重要的结构域。此外，SIRT1还包括了2个核定位信号和2个核输出信号，这对SIRT1的核质穿梭至关重要[6]。SIRT1通过结合靶标的乙酰赖氨酸残基和NAD+起作用，可水解NAD并去除与靶蛋白赖氨酸结合的乙酰基[7]。SIRT1广泛表达于各种组织和细胞的细胞质和细胞核中，存在于大部分身体部位，包括大脑、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、脾脏、骨骼肌、内皮组织和白色脂肪组织等。SIRT1通过组蛋白和非组蛋白去乙酰化来调节各种生理功能，如葡萄糖和脂质代谢、炎症、线粒体生物发生、自噬、凋亡、抗逆性、昼夜节律和染色质沉默等，被证明与动脉粥样硬化、糖尿病、癌症和肾损伤等一系列疾病具有显著相关性[8]。

3. SIRT1调节生长过程的相关机制

3.1. SIRT1与JAK2/STAT5β通路

既往有研究发现，在禁食条件下，SIRT1可以通过与STAT3或STAT5相互作用来抑制GH信号传导，从而负向调节GH诱导的IGF-1产生，抑制IGF-1产生。SIRT1依赖性负调节GH诱导的IGF-1产生似乎是空腹和营养不良的一种适应性机制[9]。来自生长激素受体(Growth Hormone Receptor, GHR)的GH细胞内信号转导通过JAK2/STAT5β通路并作用于IGF-1合成。在人肝细胞癌细胞系和大鼠原代肝细胞中证实了SIRT1负向调节GH诱导的IGF-1 mRNA的产生[10]。同样，在禁食状态下，活化的SIRT1通过去乙酰化STAT5结构域附近的赖氨酸残基，使STAT5与酪氨酸磷酸化的GHR结合能力受损，抑制了STAT5的活化。反过来，使用SIRT1抑制剂烟酰胺，诱导的GH抗性以及STAT5的酪氨酸磷酸化都会得到恢复[10]。另外，SIRT1还对STAT3活性产生抑制作用。研究表明，用烟酰胺处理SV40细胞系的固定化小鼠肝细胞会增加STAT3的乙酰化和磷酸化水平，并且其活性与JAK2无关。SIRT1敲除小鼠胚胎成纤维细胞中的STAT3乙酰化和磷酸化水平高于野生型。STAT3在肝脏中的磷酸化和功能受动物营养状况的严格调控，其可能通过SIRT1介导的STAT3关键赖氨酸位点去乙酰化。SIRT1可抑制STAT3抑制作用，同时激活PGC-1a和FOXO1对葡萄糖生成的刺激作用[11]。

3.2. SIRT1在下丘脑–垂体轴的调节作用

热量限制和禁食会增加SIRT1的表达和活性，不仅在肝细胞中，众多研究显示在下丘脑–垂体轴中也是如此。有学者发现，能量摄入减少会诱导SIRT1进入大脑。既往有学者通过原位杂交组织化学分析发现，SIRT1广泛表达于神经轴中。SIRT1 mRNA高表达的部位包括但不限于下丘脑弓状核、腹内侧核、背内侧核、室旁核以及后脑后区和孤束核、视交叉上核。这些脑区在食物供应、能量消耗、体温调节的适应性反应、昼夜节律等中枢调节中起关键作用，对维持正常体重和葡萄糖稳态至关重要[12]。在下丘脑的弓状核中，有表达厌食效应的原绒毛膜促皮质素的神经元和表达促食效应的刺鼠相关蛋白(Agouti-related Protein, AgRP)。GH通过AgRP神经元调节神经内分泌对食物剥夺的反应。有研究发现，在弓状核中，大多数表达GHR的神经元也表达SIRT1，并通过上调SIRT1的表达对禁食做出反应。AgRP特异性GHR消融可减轻空腹诱导的AgRP/NPY神经元激活和神经内分泌对热量限制的节能适应。因此，在AgRP神经元GHR缺失的动物中，下丘脑对禁食的SIRT1上调反应会减弱。SIRT1似乎在对禁食的适应性反应中充当GHR信号传导的下丘脑介质[13] [14]。另一方面，有学者也发现，SIRT1也被证明可抑制转录因子cAMP反应元件结合蛋白并负向调节垂体GH合成。SIRT1水平不仅在热量限制性小鼠中升高，而且在过表达GH的小鼠中也升高。然而有趣的是，在GHR敲除小鼠中，尽管IGF-1较低，但SIRT1蛋白水平并未升高[15]。

3.3. SIRT1在软骨细胞的作用

生长板中的软骨细胞受各种调节因子和激素的影响，这些调节因子和激素共同决定了生长板融合的增殖和成熟速度。GHR和IGF-1受体都在人生长板软骨细胞上表达。有研究发现，SIRT1在关节软骨组织及软骨细胞中均有表达。丝氨酸/苏氨酸激酶AMP–激活蛋白激酶复合物(Adenosine 5’-Monophosphate (AMP)-Activated Protein Kinase, AMPK)是细胞能量平衡的主要调节分子，使细胞能够适应能量需求的变化。正常软骨细胞在缺氧状态会激活AMPK，AMPK磷酸化多个下游靶标，从而促进ATP消耗通路的抑制和ATP生成通路的激活。AMPK活性通过下游介质调节能量代谢，包括NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶SIRT1。在软骨中，SIRT1促进软骨特异性基因表达，保护软骨细胞免受辐射诱导的衰老，并抑制软骨细胞凋亡。在人类膝关节骨关节炎、小鼠膝关节骨关节炎和老龄小鼠的膝关节中，软骨中SIRT1的表达量减少，导致对IL-1β和TNF的促分解反应增强。AMPK的激活可通过增加细胞内NAD+来刺激SIRT1的活性，SIRT1能够使肝激酶B1 (Liver Kinase B1, LKB1)去乙酰化，增加LKB1的活性并导致AMPK激活。正是SIRT1和AMPK之间的这种正反馈循环增强了AMPK的活性[16]。SIRT1似乎在软骨形成的适当调节中很重要。Shtaif等[17]研究了SIRT1在调节骨骺生长板反应中的作用。在胶原蛋白II型特异性SIRT1敲除小鼠中，骨骺生长板组织性较差，追赶生长效率较低。另外也有研究发现SIRT1在Dex刺激下对生长板软骨细胞发挥保护作用。在地塞米松刺激下，SIRT1对生长板软骨细胞具有保护作用。miR-211-5p在地塞米松处理的生长板软骨细胞中下调SIRT1。而对miR-211-5p的抑制导致SIRT1表达升高，随后恢复软骨细胞的功能[18]。

4. SIRT1与宫内生长受限

既往有研究发现，在没有SIRT1的情况下，小鼠的胚胎和胎盘较小，胎盘在迷路层和交界区都表现出异常。SIRT1缺失的小鼠滋养层干细胞在未分化和分化状态下均表现出改变的表型，这些表型与小鼠滋养层干细胞维持和分化相关的通路变化密切相关[19]。Chriett等[20]研究了宫内生长受限猪的骨骼肌激素和基因表达，发现在猪宫内生长受限中，SIRT1和代谢基因的基因表达轨迹发生改变，且与IGF-1失调相关，表现为较高的SIRT1基因表达和较低的IGF-1水平，指出鉴于所研究基因在代谢控制中的重要性，其围产期改变可能导致成年期代谢性疾病的易感性。

5. SIRT1与小于胎龄儿

在追赶生长之前的营养不足期，GH水平会在“饥饿信号”胃泌素的影响下升高。GH的增加通常会伴随着IGF-1的增加。然而，营养不良也会作用于SIRT1和成纤维细胞生长因子21 (Fibroblast Growth Factor, FGF21)，它们通过阻断JAK/STAT途径来阻止肝脏中的GH信号转导，从而限制IGF-1的产生。在这一过程后，GH的作用从肝脏效应转向其他组织(如肌肉和脂肪)的效应，并从IGF-1介导的效应转向GH介导的效应。一旦营养物质变得更容易获得，SIRT1和FGF21水平以及肝脏对GH的敏感性就会恢复正常，IGF-1的分泌也会恢复。这是研究中所提及的关于小于胎龄儿(SGA)的追赶生长模型[21]。如果胎儿在怀孕期间营养不良，生长素释放肽的分泌会增加，从而作用于饥饿中枢，促进GH的分泌以及IGF-1的产生。与此同时，热量限制诱导SIRT1和FGF21的合成，阻断了JAK/STAT通路阻断肝脏中的GH信号转导，限制了IGF-1的产生。在这种情况下，虽然GH高水平表达，仍有宫内生长迟缓。产后随着营养物质的可用，SIRT1和FGF21水平下降，肝脏对GH的敏感性恢复正常。

6. SIRT1与矮小症

Kaplan等[22]的研究发现，身材矮小儿童的SIRT1、IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3, IGFBP-3)值降低。SIRT1可能通过增加肝脏中STAT5的去乙酰化来降低GH效应，SIRT1的减少会对IGF1和IGFBP-3的生成产生负面影响。生长激素儿童SIRT1水平升高也可能与GH/IGF-1有交叉关系。根据Makela等[23]的研究，FGF21被证明可以增加肝脏和脂肪组织中的PGC-1a，并通过SIRT1-PGC1途径和线粒体调节脂肪细胞的能量稳态。矮个子中SIRT1水平降低的一个原因可能是SIRT1介导的PGC-1a对生长因子的影响。作为IGF途径的替代，GH可能通过PGC-1a途径调节某些生长因子，从而对矮小身材产生有益影响。近期有学者检测了完全性生长激素缺乏症儿童和特发性矮小症以及正常儿童中SIRT1的表达水平，发现矮小儿童的SIRT1水平均显著高于对照组，但完全性生长激素缺乏症儿童和特发性矮小症之间没有差异。SIRT1与身高标准差积分、IGF-1和IGF-1/IGFBP-3呈显著负相关，但SIRT1与GH峰值之间没有显著负相关，指出SIRT1水平升高可能是身材矮小儿童减少IGF-1分泌的机制之一[24]。

7. 总结

综上所述，SIRT1可以通过JAK2/STAT5β通路负向调节肝细胞中GH信号的转导，在禁食状态下对下丘脑–垂体轴进行调节，以及在生长板软骨形成和纵向骨生长有重要意义。在宫内生长受限个体中，SIRT1和代谢基因的基因表达轨迹发生改变。在小于胎龄儿患者生长模型中，SIRT1使肝脏对GH的敏感性影响深远。此外在矮小症方面也发现SIRT1与IGF-1、GH、生长缺陷严重程度之间的显著关系，提示它在调节儿童生长过程中的作用可能根据不同的代谢状态而变化。SIRT1在生长发育各方面存在密切的联系，未来尚需更多研究为SIRT1在生长过程中的作用提供更多的理论依据，为生长发育障碍等疾病治疗提供新思路、新靶点。

基金项目

济宁市重点研发计划项目(2023YXNS029)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献