1. 引言

归脾汤出自宋代严用和的《济生方》，方由白术、茯神、黄芪、龙眼肉、酸枣仁、人参、木香、甘草、当归、远志组成，具有益气补血、健脾养心的功效，是中医经典补益剂[1]。《济生方·卷之四》：“归脾汤，治思虑过度，劳伤心脾，健忘怔忡。”在中医理论中，心为君主之官，神明出焉，心藏神，主神志；脾藏意，主思，为后天之本，运化精微，生化气血，为心神活动提供物质基础。心脾两虚会导致不寐、健忘等多种身心疾病的发生。近年来，归脾汤临床研究范围拓展，涉及内、外、妇、儿和肿瘤免疫调节及药物毒副作用等多个领域，具有广阔应用前景[2]。

CiteSpace是一款具备绘制科学知识图谱功能的文献计量学软件，能够将一个知识领域演进历程集中展现在一幅引文网络图谱上，通过解读图谱，实现领域现状的解释与领域未来前景的预见[3]。本研究运用CiteSpace软件对CNKI、VIP、Wanfang、CBM数据库已发表相关文献进行计量学分析，将其研究经过和研究热点以知识图谱的形式展示，以期为进一步研究提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 数据来源及检索策略

以“归脾汤”OR“归脾丸”为检索词，检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)和中国生物医学文献数据库(CBM)为数据来源。检索时间范围为：2000年1月1日~2023年12月，检索日期为2023年12月16日。

2.2. 文献筛选标准

文献类型设定为期刊，剔除会议论文、重复论文、报纸、杂志、无相关性论文后，最终得到836篇文献。

2.3. 数据处理

将各数据库文献数据导入NoteExpress3.6.0.9220软件，软件去重后，结合人工阅读题目与摘要，剔除重复及不相关文献，得到最终纳入文献。将文献题录以Refworks格式导出，命名为download_#.txt格式，再导入Citespace6.1.R6软件input文件夹，运用Citespace6.1.R6软件内部数据转换程序将数据文献进行转换并建立新项目。设置参数：“Timeslicing”时间跨度：2000年~2023年，“Years Per Slice”时间切片：1年；“Text processing”(主题词来源)默认；“Node Types”节点来源：keyword (关键词)、Author (作者)、institution (机构)；Top N为50，其余参数默认软件设置。

名词的规范化处理，合并同一疾病名称及含义相近的词，如“失眠症”“失眠”“不寐”统一为“失眠”；“归脾丸”“归脾汤”统一合并为“归脾汤”；合并同一机构名称，如“河南中医学院”“河南中医药大学”“河南中医药大学基础医学院”统一为“河南中医药大学”；合并“临床观察”“疗效观察”统一为“临床疗效”。

采用2019 Excel绘制发文量折线图。依据普赖斯理论[4]，核心作者最低发文量限计算公式为：N = 0.749 $\sqrt{n\max }$ (N为核心作者最低发文量，nmax为最高产作者的发文量)。采用CiteSpace6.1.R6软件绘制作者、机构、关键词知识图谱，图谱节点大小与频次呈正相关，节点间连线数量及粗细与合作紧密度呈正相关，同一颜色代表相近研究主题，网络密度表示图谱中各节点间的联系程度，密度越大，联系越紧密[5]。关键词对于分析领域研究现况和预测未来研究趋势有重要作用[6]。通过CiteSpace6.1.R6软件将关键词进行聚类分析，中Modularity Q (网络模块度) > 0.3说明聚类有效，Mean Silhouette (平均轮廓值) > 0.5说明聚类同质性较高，结果合理。关键词突现是指短时间内的频次显著增加，形成热点，时间线图显示聚类时间跨度和热点变化。

Figure 1. Trend chart of the number of publications related to the Guipi decoction from 2000 to the present

图1. 2000年以来归脾汤相关文献研究发文趋势图

3. 结果

3.1. 发文量分布

共检出文献3045篇，其中CNKI 342篇，VIP 859篇，Wangfang 804篇，CBM 1040篇，经过NT删除重复文献1168篇，根据文献筛选标准双人筛选，剔除文献1041篇，最终纳入文献836篇。年度发文量在一定程度上反映该研究领域的发展历程与变化规律。如图1所示，2000~2023年，关于归脾汤的文献研究总共836篇，年均发文量约34篇，从阶段性分析，经历了2007~2012年和2017~2020年两个持续增长期，并于2020年达到高峰，发文量达55篇。

3.2. 中医症候及疾病类型

统计频次较高的中医病证，排名前10的中医病证，见表1。所有文献涉及疾病种类按照疾病系统进行分类，见表2。

Table 1. The main diseases treated by the study literature on Guipi decoction

表1. 归脾汤研究文献主治病证

Table 2. Research literature on the diseases categorized by the Guipi decoction

表2. 归脾汤研究文献疾病类别

3.3. 作者分析

纳入作者共657人，出现790频次，其中发文量前5的作者(表3)是钱会南(8篇)、季颖(7篇)、沈丽波(5篇)、胡雪琴(5篇)、刘立(5篇)。作者共现图谱中N = 657，E = 380，Density = 0.0016，各节点中介中心性为0，表明作者之间关于归脾汤的研究探讨与合作较少。nmax = 8，N ≈ 2，核心作者101人，占比15.3%，表示该领域尚未形成核心作者团队。主要形成以钱会南、季颖和刘立为核心的主要研究团队。

Table 3. Authors with ≥5 publications

表3. 发文量 ≥ 5篇的作者

以机构为节点，对文献机构进行共现分析，主要研究机构为高校和附属医院，发文量前10的研究机构如表4，发文量在10篇以上的有北京中医药大学(24篇)、广州中医药大学(20篇)、中国中医科学院广安门医院(15篇)、山东中医药大学(15篇)、辽宁中医药大学(13篇)、南京中医药大学(10篇)。机构共现图谱(图2)中D = 526，N = 78，Density = 0.0006，且中介中心性为0。从节点来看，4个机构存在明显合作关系，北京中医药大学、中国中医科学院广安门医院、广州中医药大学、辽宁中医药大学形成1个合作群，山东中医药发文量多，但与其他机构无合作关系。

注：节点圆圈代表研究机构，节点圆圈越大代表发文量越多，节点间连线代表合作关系，连线越粗代表联系越紧密。

Figure 2. Network diagram of collaborative institutions publishing research literature on Guipi decoction since 2000

图2. 2000年以来归脾汤研究文献发文机构合作网络图谱

Table 4. Top 10 institutions with the highest number of publications on Guipi decoction research literature

表4. 归脾汤研究文献发文量前10的机构

3.4. 关键词分析

3.4.1. 共现分析

关键词是研究核心的集中体现，可以判断该领域研究热点和前沿。频次前10的关键词见表5。以关键词为节点，绘制关键词共现网络图谱(图3)，图谱中的D = 591，N = 1310，Density = 0.0044。如图3所示，临床研究包括失眠、崩漏、心悸等，围绝经期、老年期是重要研究人群，逍遥散为常用联用方。同时，借助动物模型的作用机制研究主要集中于抑郁、失眠、冠心病。

注：节点圆圈越大代表关键词频次越高，节点间连线越粗代表关系越紧密。

Figure 3. Co-occurrence map of keywords in research literature on Guipi decoction since 2000

图3. 2000年以来归脾汤研究文献关键词共现图谱表

Table 5. Top 10 keywords in research literature frequency of Guipi decoction

表5. 归脾汤研究文献频次前10关键词

3.4.2. 聚类分析

通过LLR算法对关键词进行聚类分析，Q = 0.8521 (>0.3)，S = 0.9668 (>0.5)，提示聚类结果具有较高效率，可信度良好。聚类分析得到13个主要聚类群(表6)，对聚类群进行分析，#0是该主题的研究方向；#1、#3、#6、#8、#11和#12是含义相近的聚类，代表归脾汤的主要研究病种；#2是归脾汤的药物剂型和应用领域；#9是归脾汤研究的基本证型，#4、#5、#7和#10是归脾汤的主要研究类型，以医案、临床观察和作用机制研究为主。

Table 6. Clustering table of keywords for Guipi decoction

表6. 归脾汤关键词聚类表

3.4.3. 突现分析

突现词可以显示历年不同时期的研究热点和起止时间，一定程度判断潜在研究热点与趋势。在Burstness菜单中对归脾汤研究领域进行突现词分析，根据文献特点，设置γ参数为0.6，获得12个突现词，如图4。如图谱所示，“strength”是关键词爆发强度，强度越高表示影响力越大[7]，“begin”和“end”分别表示突现词的起止时间。2001~2007年主要集中于归脾汤的辨证论治研究；2006年后研究热点开始转移至基于脾虚模型的归脾汤的改善认知和学习能力作用机制研究；2012~2016年临床研究重视贫血和冠心病，生活质量成为观察指标；2019年突现的数据挖掘、名医经验、作用机制、失眠和崩漏延续至今。按照强度排序后，名医经验的数据挖掘、作用机制和从心脾两虚论治的中医理论研究是归脾汤研究领域的关注点。总体而言，研究热点传承性弱且时限短暂，缺少长久专一的研究。

Figure 4. Prominent words in research literature on Guipi decoction since 2000

图4. 2000年以来归脾汤研究文献突现词

4. 讨论

CiteSpace软件是一款由陈超美教授研发的文献计量学软件，具有良好的稳定性、可读性和丰富性的特点，可将评估文献的研究现状和研究热点以图谱的形式，直观地呈现给研究者，帮助研究者快速高效地建立被评估领域的全面认识，同时预测该领域的研究趋势，在科学文献计量领域具有重要作用[8]。本研究采用CiteSpace软件，对近20年归脾汤研究文献进行归纳分析，为进一步研究提供参考。

近20年来，归脾汤研究发文量呈阶段性增长趋势。主要研究团队中，钱会南团队集中于研究归脾汤对脾虚模型小鼠脑内NO、BDNF、神经肽Y、胆囊收缩素、P物质、VIP、ADH和C-fos水平与C-JUNmRNA [9]-[11]等基因表达的变化，并证实归脾汤可以通过调节以上指标改善小鼠的学习和记忆能力。季颖团队主要关注归脾汤对抑郁模型小鼠脑内5-HT、NE、PGD2、BDNF及CORT11 [12] [13]含量的调节而发挥一定的抗抑郁作用。刘立团队集中于归脾汤对苯中毒小鼠细胞分裂周期、造血干细胞表型Sca-1、CD34+、血清溶血素[14] [15]等研究，证实归脾汤对以上指标具有改善作用，为后续归脾汤在贫血、骨髓抑制及免疫调节作用机制研究方面奠定了基础。

关键词聚类(表6)显示，失眠、抑郁、心悸等高频关键词中介中心性均高于0.1，提示归脾汤研究主要集中于以上领域。围绝经期、亚健康状态(虚劳、慢性疲劳综合征)、肿瘤化疗围术期是重要研究群体，逍遥散、炙甘草汤、右归丸、左归饮、生脉散是常用联用方。这可能与近年来失眠[16]、抑郁[17]、心悸[18]等双心疾病和乳腺癌[19]发病率明显上升有关。此外，共现图中“免疫调节”节点直径最大，提示该领域研究关注度高。研究证实，归脾汤通过影响CD8⁺、T亚群功能及抑制NF-κB p65磷酸化和IDO表达，调节细胞免疫功能，改善ITP治疗效果[20]。失眠、抑郁、癌症等症状间的密切关系，推动归脾汤在该领域的研究不断发展。因此，双心疾病、亚健康状态和免疫调节将持续成为归脾汤研究的研究热点。

突现词提示该领域研究热点时间演变特点。归脾汤早期研究主要为临床经验报道和临床观察。自2006年后，基于动物模型的药理作用及机制研究成为归脾汤的研究热点，临床观察设计也更加严谨科学。5-HT、NE、血液生化分析、肠道菌群、炎症因子等成为常用指标，意味着归脾汤RCT疗效评价指标更加客观可靠。随着新方法和新技术不断优化和探索，归脾汤联用西药、择时寻经点穴、督脉灸、三焦针等临床疗效研究增加，反映国内对中医药作用机制、临床观察的规范性和临床效果的逐渐重视。生活质量和生命质量的测量，说明国内医疗更加关注人的感受，逐渐转向生物学–心理学–社会学模式。实验研究方面，学习记忆力、镇静催眠和记忆巩固障碍的研究较为集中。目前，归脾汤改善睡眠的机制有调节5-HIAA [21]、海马D2R表达及调控PP1/CREB [22]信号通路等。脑内5-HT、NE [23]、下丘脑PGD2含量[24]、海马CA3区BDNF水平[25]、HPT轴[26]、Glu [27]含量等归脾汤抗抑郁的作用靶点和通路。此外，冯晓帆[28]等认为归脾汤通过调节胰岛素信号通路中PI3K、PKB和GSK-3β蛋白的相对表达发挥改善胰岛素抵抗的作用。有研究证实[29] [30]归脾汤可能通过激活ERK1/2、p38 MAPK和上调Bmal1等自噬蛋白的表达，抑制心肌细胞凋亡。随着动物实验研究的发展，基于循证医学的证据评价成为归脾汤新的研究热点。

循证医学是推动中医药健康、有序、可持续发展的重要方法[31]。2016年后，田景平等陆续对归脾汤应用于抑郁[32]、心悸[33]、失眠[34]、贫血[35]和冠心病[36]进行了Meta分析，证实归脾汤联用基础治疗较单纯西药效果好，但存在纳入研究的RCT质量级别偏低的问题。2019年至今，数据挖掘[37]、网络药理学和分子对接技术[38]在归脾汤的化学成分[39]、作用靶点[40]及机制[41]研究中备受关注。叶田园[42]基于网络药理学研究归脾汤抗抑郁机制，涉及可塑性、血管形态发生、CREM通路、视黄醇代谢通路、雌激素和雄激素信号通路等，充分体现了中医药多成分、多靶点、多通路协同的作用特点。众多学者从神经递质水平调节、基因蛋白表达、肠道菌群、细胞免疫学等方面揭示了归脾汤的药理作用机制。从早期的临床研究到借助现代药理学的生物学机制及循证医学研究，充分展现了中医药的现代化进程。

5. 小结

本研究运用CiteSpace软件分析了近20年来归脾汤研究现状、发展脉络及研究热点前沿。从可视化结果分析，名老中医学术思想研究和基于分子生物学的抗抑郁、改善认知学习能力、睡眠障碍及免疫调节的作用靶点及机制探索是归脾汤的研究热点，但大都局限于单一靶点和通路，研究较分散，尚缺乏系统网络分析。值得注意的是，该领域研究虽然涉及基础研究、临床研究、动物实验，但高质量的RCT、单方/复方成分及活性成分和量效关系学等基础研究薄弱。此外，研究热点时限短暂，缺乏长久专一深入的核心研究主题。建议该领域作者和研究机构间加强合作，形成长期、稳定、跨地域的作者和研究合作网络，加强从心脾论治的中医药理论指导下，借助现代医学信息学和现代药理学手段的归脾汤作用机制研究的深度和广度，进一步推动中医药现代化，更好地服务临床。

基金项目

2023年省级大学生创新创业训练项目(S202311396035)。

参考文献