1. 引言

万古霉素主要用于革兰阳性菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染[1]。万古霉素经肾脏排泄，患者肾功能减退容易导致万古霉素在体内蓄积。且万古霉素治疗窗窄，个体差异大，药物浓度过高会造成耳毒性、肾毒性[2]-[4]。国内外指南和共识均建议对万古霉素进行TDM，避免发生肾功能损伤[5]-[7]。

本研究收集我院万古霉素TDM报告患者的临床资料结合相关指南对万古霉素的使用合理性进行评价，并分析造成患者急性肾伤(AKI)的原因，为万古霉素更加合理地应用于临床提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 资料来源

本研究的对象为2023年本院万古霉素TDM报告的患者136人。纳入标准：年龄 ≥ 18岁；静脉应用万古霉素 ≥ 4次；至少测定一次谷浓度。排除标准：万古霉素非静脉应用；如口服、腹透液给药等和临床资料记录不全者。通过病历系统收集患者用药疗程、剂量，相关检验检查结果等临床资料以及患者的肌酐(Cr)、尿素氮(Urea)以及尿酸(UA)等指标。本研究已通过长沙市第四医院伦理委员会审查(审查编号：CSSDSYY-YXLL-SC-2024-02-10)。

2.2. 标本前处理及TDM检测方法

取离心后的患者血清200 μL于EP管中，加入乙腈400 μL涡旋2 min沉淀蛋白，12,000 rpm离心5 min。吸取上层液530 μL，加入二氯甲烷530 μL，涡旋混匀1 min，12,000 rpm离心2 min。吸取200 μL上清液于另一个EP管中，短暂离心后取100 μL上清液上机检测。

本院检测仪器为高效液相色谱(Agilent 1260)，色谱柱为Agilent TC-C18(2) 250 × 4.6 mm，5 µm。流动相为磷酸盐缓冲液:乙腈(90:10)，流速为1 mL/min。检测器为DAD检测器，双通道检测，检测波长分别为236 nm和296 nm，外标法定量[8] [9]。万古霉素参考值范围为10~20 μg/mL，当检测值超过30 μg/mL时，立刻向临床报告危急值[10] [11]。

2.3. 万古霉素合理用药评价标准

根据盐酸万古霉素说明书、《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》、《万古霉素临床应用专家共识(2011版)》等指南和规范[1] [5] [6]，结合收集的患者临床资料进行综合评价，判断合理用药情况。

2.4. 肾功能损害标准

48 h内患者Scr升高超26.5 μmol/L，或患者连续两次测定Scr升高超过基础水平50%且无其他原因可以解释时[10] [12] [13]。

2.5. 群体药代动力学计算

本研究使用群体药代动力学工具预测患者万古霉素谷浓度，方法为排除透析等不满足条件的患者，输入其他达危急值患者数据，计算出推荐剂量代入临床剂量，预测万古霉素谷浓度。

2.6. 统计方法

使用SPSS 20.0统计软件统计分析。计数资料以例数(n)或率(%)表示。符合正态分布的计量资料使用平均值 ± 标准差( $\bar{X}\pm S$ )表示。计量资料若不符合使用中位数[M (Q25, Q75)]表示，用配对样本非参数检验进行分析。当P < 0.05认为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 万古霉素用药及合理性情况

3.1.1. 患者人口学资料

136例患者中男性86例(63.24%)，女性50例(36.76%)。其中年龄 > 60岁的患者99例(72.79%)，年龄18~60岁的患者37例(27.21%)。年龄最大者为92岁，最小者为21岁。万古霉素送检数量前五的科室为重症医学科(30例；22.06%)、肾内科(24例；17.65%)、骨科(14例；10.29%)、神经内科(14例；10.29%)以及内分泌科(11例；8.09%)。患者的感染类型如表1所示。

Table 1. Distribution of patients’ infection types (n = 127)

表1. 患者感染类型分布(n = 127)

3.1.2. 病原微生物检查情况

110例患者(80.88%)送检微生物检查，送检标本包括血液、唾液、伤口分泌物等。送检患者中90例(81.82%)病原微生物检查为阳性，28例(31.11%)检测出多种微生物。检出排位前三的革兰阳性菌为：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(31.78%)，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(17.78%)和屎肠球菌(8.89%)。

3.1.3. 万古霉素用药情况

万古霉素总用量为1874.9 g，总用药时间为1158 d，参考万古霉素注射给药的DDD值为2，计算得DDDs = 937.45，DUI = 0.81。万古霉素平均使用日剂量为(1.58 ± 1.30) g，最高使用日剂量为4 g/d，最低使用日剂量为0.5 g/d。平均使用疗程为(8.75 ± 6.22) d，疗程最短者为1 d，最长者为19 d，患者疗程集中在3~7 d。患者平均联用(1.79 ± 1.01)种抗菌药物，主要联用的抗菌药物如表2所示。

Table 2. Combined use of antibiotics

表2. 抗菌药物联用情况

3.1.4. 万古霉素用药合理性情况

136例患者中21名患者(15.2%)注射溶媒偏高，以1 g万古霉素溶解于100 mL生理盐水和2 g万古霉素溶解于50 mL生理盐水最常见。3位患者联用氨基糖苷类药物有增加耳毒性和肾毒性的风险[11] [14]；1例患者联用替考拉宁有增加肾毒性风险；1例患者检测为热带念珠菌和近平滑念珠菌感染，应首选抗真菌药物进行治疗。

3.2. 万古霉素血药浓度监测情况

3.2.1. 万古霉素谷浓度达标情况

患者平均首次送检万古霉素TDM为使用后(5.9 ± 3.5) d；65例患者(47.79%)超过4 d首次送检，1例患者用药19 d后首次送检。136名患者共进行184次血药浓度检测，结果如表3所示。谷浓度 > 30 μg/mL的送检科室中重症医学科最高，共计15例次(15/28, 53.57%)，谷浓度 < 10 μg/mL的送检科室中骨科最高，共计11例次(11/51, 21.57%)。各年龄段不同万古霉素日剂量患者血药浓度分布如表4所示。

Table 3. Distribution range of vancomycin concentration

表3. 万古霉素谷浓度分布范围

Table 4. Distribution of mean blood concentration of vancomycin in patients with different daily doses at different ages

表4. 各年龄段不同日剂量患者万古霉素血药浓度平均值分布情况

3.2.2. 万古霉素达危急值对患者肾功能的影响

25位患者合计28次危急值报告；其中85.71%为年龄 > 65岁或肾功能不全的患者，另有1例患者日剂量达4 g/d造成血药浓度达危急值。患者万古霉素用药前后肾功能指标如表5所示。万古霉素达危急值时患者肌酐、尿素氮升高具有统计学差异，尿酸改变无统计学意义。

Table 5. Indicators of renal function in patients with critical vancomycin concentrations

表5. 万古霉素浓度达危急值时患者肾功能指标情况

25例患者中有5例发生AKI，该5例患者的临床资料如表6所示。

Table 6. Clinical data of patients with acute kidney injury

表6. 急性肾损伤患者的临床资料

3.2.3. 药代动力学工具预测谷浓度准确性

使用药代动力学工具对17名符合条件的患者预测万古霉素谷浓度，预测值范围为(31.6 ± 18.9) μg/mL，实测值范围为(34.3 ± 14.7) μg/mL。6例患者(35.3%)预测值与实际值偏差小于20%，预测准确率偏低。

4. 讨论

本院重症医学科送检数量最多，患者以感染重症肺炎的老年患者为主，万古霉素TDM有利于血药浓度维持在安全有效的范围。肾内科使用万古霉素多用于治疗腹膜透析性腹膜炎，腹膜透析性腹膜炎导致腹膜透析失败的主要原因[15]。相关指南推荐经验性选择第1代头孢菌素或万古霉素，联合第3代头孢菌素或氨基苷类药物治疗[16]。

本院万古霉素总用量和用药时间计算得DUI = 0.81 < 1，提示本院万古霉素使用较谨慎。本次分析中部分年龄 > 65岁的老年患者(31例，22.79%)以2 g/d的剂量给药，有悖于指南推荐老年患者日剂量 ≤ 1.5 g的规定。1例患者日剂量达到4 g/d，文献报道万古霉素日剂量 > 4 g/d时，肾毒性明显升高[5]。15.2%患者滴注溶媒浓度高于指南推荐的最高浓度，滴注浓度过高可能导致红人综合征、静脉炎等不良反应的发生[17]。

本院血药浓度平均首次送检时间为5.29 d，较指南建议送检时间偏晚，且谷浓度达标率仅为37.3%。ICU和肾内科达危急值浓度的患者居多，客观原因主要为ICU的老年患者与肾内科患者均存在肾功能减退、治疗期间透析和联合用药等因素。主观原因与部分医师经验用药和疗程过长等有关。

AKI是万古霉素治疗中的严重不良反应，会延长患者住院时间，甚至造成患者死亡。本次研究中有5例患者发生AKI，结合患者临床资料分析，患者年龄偏大；用药疗程过长，容易导致药物在体内蓄积[18]。某些患者合并有高尿酸血症或低蛋白血症，尿酸通过增强对肾小管上皮细胞及肾小管内皮细胞收缩功能的损伤，介导机体氧化应激、炎症反应及自身调节机制紊乱，从而诱发万古霉素相关AKI的发生与进展。白蛋白具有清除氧自由基，降低机体细胞氧化损伤，从而保护肾脏功能的作用，且患者合并低蛋白血症可造成体内游离万古霉素增多，血药浓度升高[19]。联用哌拉西林他唑巴坦是发生万古霉素AKI的危险因素[12] [20]。另外，老年患者合并基础疾病也是导致万古霉素AKI发生的原因之一[21]。

利用群体药代动力学工具可以达到优化给药方案、提高谷浓度达标率和减少AKI发生的目的。目前常用的药代动力学工具如SmartDose和JPKD等，都存在预测准确率偏低等问题。黄魏等[22]通过机器学习优化的万古霉素谷浓度和不良反应预测模型使谷浓度达标率显著提高。使新生儿、儿童、透析患者等特殊患者万古霉素谷浓度控制在合理范围是临床给药的难点，也是临床药学工作的重要组成部分，但国内目前未有特殊患者药代动力学模型报道和应用。这是我们药学工作者今后需要努力的方向。

5. 结论

本院万古霉素应用过程中存在老年患者日剂量偏大、TDM标本送检偏晚、联合用药不合理、溶媒浓度偏高以及万古霉素浓度达标率偏低等问题。结合群体药代动力学工具优化给药方案；及时、准确的血药浓度监测是实现万古霉素安全应用于临床的重要保证。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献