1. 引言

目前世界卫生组织(WHO)对老年人的定义：60~74岁为年轻老年人，75~89岁为老年人，90岁以上为长寿老年人[1]。食管癌是全球第九大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。据统计近年来我国食管癌的发病率和死亡率均呈下降趋势，但老年组患者的下降幅度偏小[2]。基于手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的综合治疗水平不断提高，食管癌患者生存率也不断提高。对于老年可切除食管癌，其治疗手段丰富，本文就近年来发表的相关研究做一综述。

2. 手术方式的探索

食管切除术被认为是可切除食管癌患者的标准治疗，老年食管癌患者多伴有典型的吞咽困难、牵拉性疼痛等症状，传统开放式食管癌根治术可有效清扫淋巴结，而老年患者生理储备功能差常有多种合并症，因围术期的并发症传统手术方式在老年人群应用受限[3]。随着腔镜器械和微创外科技术的发展，相关研究[4]及meta分析[5]均显示与传统手术比较，微创食管癌切除术术中和术后并发症发生率降低，患者满意度佳。陈检明[6]等研究纳入≥ 65岁食管癌患者64例，平均年龄(70.12 ± 5.12)岁，包括胸上段、胸中段及胸下段肿瘤，病理类型包括鳞癌及腺癌，采用不同手术方式治疗，结果对比开放式手术，胸腹腔镜联合组患者术后吻合口瘘发生率、总并发症发生率均显著降低(P < 0.05或P < 0.01)，采用腔镜手术对老年食管癌患者具有良好的安全性。唐改香[7]等研究纳入60~79岁老年可手术的食管癌患者，平均年龄(69.5 ± 4.5)岁，包括鳞癌和腺癌，采用微创食管癌根治术的患者６个月无瘤生存率83.64%、6个月总生存率92.73%，均高于常规开胸手术组，差异均有统计学意义(P < 0.05)，而且术后感染率低。翟立强[8]等研究60~75岁老年食管癌患者126例，平均年龄(68.35 ± 12.69)岁，包括鳞癌及腺癌，均行胸腔镜食管癌切除术，但给予不同的消化道重建术，管状胃–食管吻合术重建消化道对比食管癌胃弓上吻合术，前者术式患者住院时间缩短及复发率低。虽然有研究[9]显示是对于≥ 70岁的食管癌患者，相对小于70岁的患者术后预后差(P = 0.016)，但对于60~74岁的年轻老年人手术治疗仍是局晚期可切除食管癌有效的根治性治疗方式，目前推荐腔镜微创手术方式为主，建议采用管状胃–食管吻合术重建消化道。为减少术后并发症，术前高危因素的筛选手段需要进一步探讨。

2.1. 术前新辅助放化疗

虽然手术治疗食管癌已经成熟，但5年总生存率及预后仍不尽人意，单纯手术R0 (显微镜下无残留)切除率在30~50%间[10]，新辅助放化疗(nCRT)或新辅助化疗联合食管切除术是目前局部进展期食管癌患者的标准治疗模式。新辅助治疗能够减小原发病灶体积、提高R0切除率、清除微转移病灶、降低复发风险，进而改善术后长期生存率[11]。著名的CROSS研究和NEOCRTEC5010研究中纳入患者中位年龄为60岁，患者最大年龄为67岁，数据显示食管癌新辅助放化疗，对于大于60岁的老年人可能带来生存获益[12] [13]。

Guttmann DM等[14]研究利用国家癌症数据库，采用IPTW Cox分析了904例平均年龄75岁(范围70~90岁)的老年食管癌患者，接受食管癌切除术和新辅助放化疗，结果认为患者新辅助放化疗与总生存期改善相关。WANG等[15]一项IIB期研究纳入老年食管鳞癌患者，显示采用以S-1为基础的术前放化疗是安全可行。同样也有研究[16]纳入≥ 70岁的老年食管鳞癌患者，采用S-1为基础的术前同步放化疗也是安全可行的。因此专家共识[17]推荐单药卡培他滨或替吉奥作为老年食管癌患者围术期化疗方案的选择之一。综上述，年轻老年局部可切除食管癌患者，可以考虑新辅助放化疗，在众多的联合方案中，以S-1为基础的化疗更受临床欢迎，建议根据患者的自身状态选择最佳的联合化疗方案，但目前最佳放疗方式还需进一步探索。

2.2. 新辅助化疗

新辅助化疗作为可手术治疗的局部晚期食管癌标准治疗模式之一，年轻老年人也不例外。智玲玲等[18]研究纳入年龄60~76岁的局部晚期II、III期食管癌患者，采用顺铂联合5-FU新辅助化疗联合手术，总体客观缓解率高于对照组(x² = 12.70, P < 0.05)，安全性良好。虽然对于食管鳞癌通常建议术前新辅助放化疗，但是考虑部分老年人耐受性不足，新辅助化疗也是可选手段之一。

对于可切除局部晚期食管腺癌(EAC)最有效的联合治疗方案目前存在相当大的分歧。ESOPEC研究[19]是多中心前瞻性随机试验，比较CROSS方案(41.4Gy + 卡铂/紫杉醇)新辅助放化疗与FLOT方案(5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂/多西他赛)围手术期化疗治疗EAC的疗效，入组患者60~69岁占38.1%，老年患者亚组分析结果显示FLOT方案比较放化疗的OS获益更佳，两组围术期并发症发生率相似，因此老年食管腺癌患者更加倾向选择围手术期化疗，提高手术治疗效果。

2.3. 新辅助免疫治疗的探索

放疗可诱导免疫致敏以提高PD-1受体阻滞剂的疗效，大多数研究[20]-[22]证实免疫治疗联合化疗可以改善可切除的食管癌的生存率。对于老年食管癌免疫治疗目前也有探索性研究。Yong Zhang等[23]探索替雷利珠单抗联合放疗或化疗治疗可切除食管鳞癌(ESCC)的疗效和安全性，纳入32例初治的可切除ESCC患者，中位年龄65岁(30~75岁)，分为免疫联合放疗组和免疫联合化疗组，结果免疫联合放疗组pCR率25.0%，MPR率为83.3%，高于免疫联合化疗组pCR率16.7%，MPR率75.0%，两组均未观察到3~5级治疗相关不良事件。

Youhua Jiang等[24]探索新辅助放化疗(nCRT)序贯免疫治疗可切除ESCC的安全性和有效性，纳入35例患者中位年龄65.5岁(59~67岁)，患者接受新辅助放疗和同步化疗，放化疗结束1周序贯两个周期的替雷利珠单抗，1周后接受手术，pCR率63.2%，MPR率78.9%，未发生3级以上不良事件。上述研究患者的年龄有一部分是老年患者，但所有患者均未发生3级以上不良反应，耐受性良好。张耀文等[25]真实世界研究探讨食管癌不同模式新辅助治疗，纳入病例542例，大于65岁的老年人253例，作者分析结果认为与单纯化疗相比，化疗联合免疫或化疗联合放疗均有更高的pCR，MPR和生存获益，年龄因素不影响疗效，因此，可切除老年食管鳞癌，可探索性新辅助化疗联合免疫治疗、新辅助放疗联合免疫治疗，或者新辅助放化疗序贯免疫治疗。

对于食管胃结合部腺癌也有探索性研究，Jennifer RE等[26]探索新辅助放化疗联合免疫治疗食管或食管胃结合部(E/GEJ)腺癌的安全性，放化疗组中位年龄65.2岁，pCR率为21.0%，放化疗联合免疫组中位年龄66.5岁，pCR率为24.8%，两组间的手术并发症发生率相似，出现3~4级不良反应均 ≤ 5%，无统计学差异，结果认为可切除E/GEJ腺癌的患者，新辅助放化疗联合免疫治疗,不仅获益而且安全性良好，因此对于可切除的老年食管或食管胃结合部(E/GEJ)腺癌患者，也可探索性新辅助放化疗联合免疫治疗，但免疫治疗介入时机需要进一步研究。

食管癌新辅助治疗加入免疫治疗已被深入研究，并显示出其疗效。术后放疗或术后同步放化疗可提高局部晚期尤其是淋巴结阳性患者的生存率，在无法耐受辅助放化疗的患者接受免疫治疗是否获益也有探索性研究。Checkmate-577研究[27]，探索纳武利尤单抗辅助治疗既往接受过新辅助放化疗且术后有病理残留的食管或食管胃结合部癌，显著延长患者的无病生存期(DFS)和无远处转移生存期(DMFS)，在纳武利尤单抗治疗组，仅 ≤ 1%的患者出现3~4级特定免疫相关反应，未出现5级特定免疫相关反应，该研究纳入人群中位年龄62岁，最大年龄82岁，入组的老年患者安全性良好。

2.4. 保留器官的治疗

对于局部晚期可手术的颈段食管鳞癌，根治性放化疗(dCRT)或者根治切除术均是标准治疗方案。对于颈段食管癌患者保留食管，提高生活质量也非常重要，但在dCRT治疗失败后开展挽救性食管切除存在诸多外科技术层面的挑战，因此筛选适合接受dCRT的患者达到保留器官的目的仍是个尚待解决的临床问题，尤其是老年患者。LI Chunguang等[28]开展的SCENIC研究旨在探索局晚期可切除食管鳞癌患者，接受诱导免疫联合化疗后，是选择序贯根治性放化疗还是手术治疗的筛选手段。截至2024 年1月该研究入组28例可手术颈段食管鳞癌患者，中位年龄65岁，研究中期分析22例患者，均完成新辅助化疗联合免疫2个周期治疗，评估11例患者达显著缓解(RR)，达RR者序贯接受根治性同步放化疗(dCRT)，未达RR患者接受手术治疗，中位随访时间11.0个月，两组患者均未出现复发，两组均无治疗相关死亡，总体安全性良好。因此颈部食管鳞癌患者接受新辅助免疫联合化疗后，获得显著缓解病例序贯根治性放化疗是保留器官的策略，对于老年人群更具有临床意义。

SANO研究[29]新辅助放化疗(nCRT)后临床完全缓解(CCR)入观察组，共198例患者，中位值年龄69岁，证实有肿瘤残留(无远处转移)者入手术组，共111例患者，中位值年龄68岁，两组患者均经过至少2年的随访时间。结果显示观察组2年总生存(OS)率非劣效手术组(HR = 1.14,95% CI 0.74-1.78)，在DFS方面也无统计学差异(HR = 1.35, 95% CI 0.89-2.03)，随访组35%(69例)患者持续CCR状态，17%(33例)远处转移，有35%~52%的患者避免了不必要的手术。SANO研究入组人群超过70%为腺癌患者，入组年龄中位值为老年人群，因此对于老年食管腺癌患者保留食管器官更有参考意义。

3. 展望

随着人口老龄化，老年食管癌患者数量日益庞大，老年病综合征等因素导致老年患者治疗不足。对于可切除食管癌患者，如患者是60~75岁的老年患者，体力评分相对较好，仍建议积极采用胸腹腔镜手术，联合管状胃–食管吻合术重建消化道。新辅助放化疗或辅助化疗联合免疫已显示确切疗效，对于手术风险大的颈段食管鳞癌新辅助治疗后RR者，建议序贯dCRT。食管腺癌新辅助放化疗后达CCR者可以考虑观察，更长时间地保留食管，提高患者生活质量。对于超年龄的可切除食管癌患者，新辅助化疗、免疫、放疗的有机组合方式，及手术介入时机仍需要进一步探索。

基金项目

陕西省宝鸡市课题基金：高龄食管癌靶向联合放化疗的临床研究，编号：2023-049。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献