1. 引言

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种以关节软骨退行性改变、增生及关节腔狭窄为主要特征的慢性推行性疾病，严重影响人民生存生活质量。核转录因子-κB (NF-κB)信号通路在OA疾病发展变化中发挥重要作用，是OA的经典通路，直接影响软骨细胞的增殖、分化[1]。正常情况下NF-κB受抑制蛋白IκBs的影响处于静息状态，外界刺激可激活IκB激酶IKK，然后释放NF-κB p65、p50，活化后的NF-κB进入细胞核，诱导下游炎症通路高表达，刺激TNF-α、IL-1等炎症因子信号持续反馈到NF-κB，诱导破坏关节软骨细胞活性，导致OA产生和发展[2] [3]。大量研究表明，中药单体、中药方剂及中药提取物能够抑制NF-κB信号通路活性而影响软骨重塑，发挥抗炎作用[4] [5]。Zeng等[6]研究发现，天竺葵素可以通过抑制NF-κB信号通路有效改善炎症反应和软骨变性，从而抑制OA进展；梁霄等[7]动物实验证实，独活寄生汤能调控TLR4/NF-κB信号通路，抑制TNF-α达到抗炎作用；Mehdi Shakibaei等[8]研究发现，姜黄素能抑制NF-κB的激活，抑制人关节软骨细胞中COX-2和MMP-9的表达，达到对骨关节炎治疗的作用。

OA属于中医“痹症”“痿病”，是临床常见病多发病，也是实验研究和临床研究的重点。近年来，因中药多通路、多靶点、副作用少等特点，中药治疗OA的基础实验和临床试验增多。然而，目前NF-κB信号通路在OA研究中存在一定的局限性，其中之一就是缺乏对当前研究现状和趋势全面总结与分析。CiteSpace是科学计量学工具，具有客观化、科学化、丰富性、可视性的特殊形式呈现领域知识现状、规律及分布的优势[9] [10]，故研究团队使用CiteSpace 6.1. R6 Ad软件，基于CNKI、VIP、WanFang数据库，检索2021年至2023年中药治疗OA文献梳理研究脉络，为全面科学了解该领域的研究、前沿趋势和未来发展提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 文献来源

文献选择国内学术界认可度较高的中文期刊文献数据库，分别为中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang)，文献来源设置为中文，不设置相关级别限制。

2.2. 纳入标准

筛选2012年1月至2023年12月收录于中国知网、万方、维普数据库中关于中药调控NF-κB信号通路治疗OA的中文文献。

2.3. 排除标准

① 重复出现的文献；② 基本信息不完整的文献；③ 不能获得全文的文献；④ 会议论文、特色期刊、病例报告等；⑤ 专利、科研成果、科技报告等；⑥ 硕士和博士学位论文等不符合研究对象的文献；⑦ 英文文献及其他非中文文献。

2.4. 文献检索及筛选

中文期刊文献数据库CNKI、VIP、WanFang分别进行高级检索。CNKI设置检索篇关摘为：中药 + 中药疗法 + 中药治疗 + 中药学；关节炎 + “关节炎(OA)” + 关节炎软骨 + 关节炎模型；NF-κB + “核转录因子κb (NF-κB)” + “核因子(NF)-κB” + “转录因子NF-κB”；VIP设置检索篇关摘为：M = 中药or中药疗法or中药治疗or中药学AND M = 关节炎 + “关节炎(OA)” + 关节炎软骨 + 关节炎模型AND M = NF-κB + “核转录因子κb (NF-κB)” + “核因子(NF)-κB” + “转录因子NF-κB”；WanFang选择检索期刊论，设置文题名或关键词为：中药or中药疗法or中药治疗or中药学，关节炎or oa or关节炎软骨or关节炎模型，核因子-κB or NF-κB or核转录因子κb or转录因子nf-κb。检索时间为2012年1月1日至2023年12月31日，文献类型为期刊论文(“Article”, “Review”)，排除英文文章，语言仅限于中文。共检索到中文文献829篇(CNKI 374篇、VIP 293篇、WanFang 162篇)，根据筛选标准删除重复文献、会议论文、硕博学位论文、特色期刊、科研成果、英文文献等717篇，最终获得有效文献112篇(见图1)。

Figure 1. Literature screening flow chart

图1. 文献筛选流程图

2.5. 数据分析

利用EndNoteX9.3对将选定的文献数据库进行重复文献筛查；EXCEL 2021对最终纳入文献进行统计并绘制年度发文量趋势图；设置CiteSpace 6.1 R6软件参数：时间切片为1年，并将g-index k阈值设置为25，Top N阈值设定为50，剪切方式Pathfinder和Pruning sliced networks算法。根据所设置参数对纳入的提取关键信息如国家、机构、作者和关键词，以进行共现、聚类和突现等可视化分析。中心性 > 0.1的节点为有意义，其值越高代表越重要；节点连线表示关键词间的关系，颜色越深、连接线越粗表示关联度越高；模块值(Q) > 0.3、平均轮廓值 > 0.5时表示聚类清晰、高效、有说服性和可信性[11] [12]。

3. 结果

3.1. 年发文趋势

对纳入的112篇文献分析发文趋势，制作2012~2023年发文折线图(见图2)。图示2012年发文量为1篇；2013~2014年发文量3~4篇，共计7篇；2015~2018年发文量5~7篇，有所增长，共计25篇；自2019年开始发文量迅速上升，而2023年最多，达26篇，其次是2020年和2022年，发文量14篇。结合历年发文量数据和线性趋势可以分析得出，中药通过NF-κB信号通路治疗OA的相关研究开始较晚，近4年来迅速增长。

Figure 2. Trend map of the number of publications in 2012~2023

图2. 2012~2023年发文量趋势图

3.2. 作者网络共现分析

纳入的121篇文献共涉及作者265人，以作者为节点进行共现分析(见图3)。其中，发文量较高的作者包括：韩隆胤(4篇)、林昌松(4篇)、吴晨(3篇)、高慧琴(3篇)，发文量前10的作者(见表1)；前10的作者突现(见图4)。在研究中药调控NF-κB信号通路治疗OA的领域中，形成了 ≥ 5人研究团队17个，其中，韩隆胤团队主要研究中药复方五苓散通过炎症通路NF-κB治疗OA的作用机制[13]；张万强团队主要通过文献研究和网络药理学研究药对、中药复方治疗骨关节炎的作用机制[14]；宋鸿儒团队主要研究薯蓣皂苷基于NF-κB通路对关节炎的治疗作用机制[15]；夏聪敏团队主要研究中药单体雷公藤治疗关节炎骨破坏的分子机制[16]。个人研究方面，高慧琴、吴晨、韩隆胤、林昌松发文主要集中在2018年至2020年；付静思、姜泉、巩勋、夏聪敏、岳铭发文从2021年开始呈上升趋势。

Figure 3. The author conducts co-occurrence analysis for the nodes

图3. 作者为节点进行共现分析

Figure 4. Top 10 authors’ mutation maps of Chinese medicines modulating the NF-κB signaling pathway for the treatment of OA

图4. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的前10作者突现图

Table 1. Top 10 authors with publications on modulation of NF-κB signaling pathway by traditional Chinese medicine for the treatment of OA

表1. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的发文量前10作者

3.3. 机构分析

从2012年1月至2023年12月，研究中药调控NF-κB信号通路治疗OA的机构主要是中医药大学或相关附属医院，共现分析图见图5。结果显示，发文量较多的机构主要是甘肃中医药大学、上海中医药大学、广州中医药大学第一附属医院，发文量分别为7、5、4篇，其余机构发文量 ≤ 3篇(见表2)；机构发文突现(见图6)显示：2017年至2020年广州中医药大学发文量突出，2021年到2023年中国中医科学院广安门医院和北京中医药大学发文量占主导。发文合作机构以相关中医药大学及附属医院为主，跨省或跨区域合作相对较少。但上海中医药大学不仅和附属医院进行合作，还与香港浸会大学中医药学院合作；三峡医学院在与附属医院合作基础上，拓展到宜昌市运动损伤与修复临床医学研究中心。

Figure 5. The cooperative organization performs co-occurrence analysis for the node

图5. 合作机构为节点进行共现分析

Figure 6. Top 10 organizational breakthroughs in modulation of NF-κB signaling pathway by traditional Chinese medicine for the treatment of OA

图6. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的前10机构突现

Table 2. Top 10 organizations with publications on modulation of NF-κB signaling pathway by traditional Chinese medicine for the treatment of OA

表2. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的发文量前10机构

3.4. 关键词共现分析

关键词是对一篇文献的高度概括和总结，利用CiteSpace 6.1. R6 (64-bit)绘制研究领域文献的关键词共现网络图谱，能快速获得该研究领域的研究方向、研究热点等，进而科学预测发展趋势[17]。由图7可见，共有关键词(N) = 149个，连线(E) = 250条，网络密度(Density) = 0.0227。该研究领域中“骨关节炎”“网络药理学”“作用机制”“综述”等关键词相对突出显示，说明该领域关注度较高。结合表3频次 ≥ 5、中心性 ≥ 0.03，关键词“骨关节炎”“膝骨关节炎”“网络药理学”“软骨细胞”“信号通路”频数和中心性较高，可见在该领域研究的重要性，反映出中药治疗OA发挥举足轻重的作用。

Figure 7. Keywords co-occurrence of traditional Chinese medicine regulating NF-κB signaling pathway in the treatment of OA

图7. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的关键词共现

Table 3. High frequency keyword table of traditional Chinese medicine regulating NF-κB signaling pathway in the treatment of OA (frequency ≥ 5)

表3. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的高频关键词表(频次 ≥ 5)

3.5. 关键词聚类分析

关键词聚类能够反应关键词群集的关联性，明确某研究领域的主要研究方向[18]。利用CiteSpace 6.1. R6 (64-bit)软件中的LLR算法对关键词进行聚类分析绘制聚类图谱，如图8，Q = 0.7967 (>0.3)，S = 0.9425 (>0.7)，说明聚类图谱合理、具备较高的可信度。本研究可视化分析共得到10个聚类，最大的是#0分子对接，表明分子对接是现阶段领域的研究热点；而#9脂肪肝最小，表明中药治疗OA及其兼症有一定的研究热度。聚类#1机制、#5大鼠、#7网络药理学、#9脂肪肝主要研究中药对OA的作用机制；聚类#0分子对接、#2白细胞介素1β、#6炎症反应、#8基因表达调控主要涉及的是中药治疗OA的分子机制；聚类#3膝关节骨性关节炎、#4类风湿关节炎主要为中药治疗的疾病，说明中药对OA优势明显；#5大鼠主要围绕OA的实验研究进行聚类。结合2012~2023年的关键词聚类时间线图(见图9)，可知近几年研究领域主要方式为动物实验，以中药通过NF-κB信号通路治疗OA的分子机制为主要研究方向，实现从宏观研究向微观研究转变，大鼠+分子+机制在时间线持续最久，可能未来相当长的时间内是研究领域的热点方向。

Figure 8. Keyword cluster analysis diagram of traditional Chinese medicine regulating NF-κB signaling pathway in the treatment of OA

图8. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的关键词聚类分析图

Figure 9. Key words timeline diagram of traditional Chinese medicine regulating NF-κB signaling pathway in the treatment of OA

图9. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的关键词时间线图

3.6. 关键词突现分析

关键词突现是CiteSpace 6.1. R6 (64-bit)软件通过分析一定时间的突发事件，发现关键词频率变化并进行“突现”，以说明某段时间研究领域研究人员的研究偏向或热点[16] [19]。通过对中药调控NF-κB信号通路治疗OA的关键词突现(见图10)分析发现，时间上2013~2015年主要关注OA疾病的生理病理研究，2014年后逐渐将研究中心向分子转变，越来越重视实验研究；突现强度方面，分子对接最高(Strength = 1.64)，其次突现强度较高的为网络药理学(Strength = 1.39)，二者构成从2021年持续到现在的研究热点。

Figure 10. Keyword highlights of the modulation of NF-κB signaling pathway by traditional Chinese medicine for the treatment of OA

图10. 中药调控NF-κB信号通路治疗OA的关键词突现

4. 讨论

4.1. 中药调控NF-κB在OA治疗的研究进展

NF-κB是真核细胞内广泛存在的一种转录因子，在免疫、炎症、肿瘤等众多疾病的发生发展中起着重要作用。近年来，大量研究发现NF-κB信号通路通过调节炎症的产生和软骨细胞的增殖参与OA的发病过程，从而在KOA的发生和发展中发挥关键作用。研究发现，IL-1β可诱导产生炎性介质[20]，导致关节炎症和软骨破坏[21]；Polosukhin等[22]在回顾性分析中对NF-κB进行了探讨，结果表明TNF-α是IL-1β的上游因子，可诱导IL-1β的产生并共同作用，对骨性关节炎的早期病症具有显著作用。

中医药防治OA历史悠久，且疗效突出。近年来，随着研究的深入，发现中药中确实存在着一些活性成分，能够在细胞或分子水平上调节NF-κB的活性，从而发挥治疗作用[10] [21] [23]。马富海等[24]研究发现，益肾蠲痹汤可通过NLRP3/NF-κB通路降低炎症因子表达和细胞焦亡，进而达到缓解OA大鼠损伤的目的。也有基础研究证实，甘草附子汤能够作用于NF-κB信号通路，降低IL-6、IL-1β、TNF-α炎症因子表达，进而抑制IκBα和IKKα/β蛋白的磷酸化[25]。毛骁等[26]证实壮骨健膝方能调节P50、P65 mRNA表达，抑制NF-κB信号通路转导，减少下游炎症因子IL-1β、TNF-α、MMP-3及MMP-13的分泌，改善OA相关症状。

4.2. 中药调控NF-κB在OA治疗的研究现状

本研究通过借助CiteSpace软件，对CNKI、VIP、WanFang文献库中2012~2023年关于中药调控NF-κB信号通路治疗OA的中文文献进行可视化知识图谱分析，结果显示该领域的相关文献研究和发文数量近10年处于增长状态，尤其2020年后增长迅速，说明该领域的研究热度不断上升。纳入的文献涉及作者265人，其中，发文量 ≥ 3的作者包括：韩隆胤、林昌松、吴晨、高慧琴。形成了 ≥ 5人研究团队17个，主要包括韩隆胤团队、张万强团队、宋鸿儒团队、夏聪敏团队。个人研究方面，高慧琴、吴晨、韩隆胤、林昌松发文主要集中在2018年至2020年；付静思、姜泉、巩勋、夏聪敏、岳铭发文从2021年开始呈上升趋势。发文机构主要为甘肃中医药大学、上海中医药大学、广州中医药大学第一附属医院；而机构合作以中医药大学及其相关附属医院为主，跨省或跨区域合作相对较少，而合作较为突出的机构为上海中医药大学与香港浸会大学中医药学院、三峡医学院与宜昌市运动损伤与修复临床医学研究中心。高频关键词如“蛋白表达”“基因表达调控”“膝骨关节炎”“网络药理学”“分子对接”“生物信息学”等反映了当前研究的主要方向和热点。同时，聚类分析和突现分析也揭示了分子对接、网络药理学、炎症反应等是该领域的研究热点和趋势，中药 + 大鼠 + 分子 + 机制成为近几年研究热门组合。随着研究的深入和技术的进步，围绕OA开展的理论研究、基础研究以及临床研究不断深入，为持续挖掘中医药治疗OA的科学机制提供更多有效方案。

4.3. 中药调控NF-κB在OA治疗的研究不足

目前，中药治疗OA的多通路、多靶点的优势在临床和基础研究中得到广泛认可与证实，NF-κB作为影响OA发生发展的重要炎症通路，随着科学技术发展、生物技术进步，中药联合基于计算机技术的网络药理学+分子对接，如何影响信号通路表达的机制研究成为研究热点，并取得一系列有价值的研究成果。本研究利用CiteSpace软件分析了解了该领域从2012~2023年研究进展、趋势以及热点，但仍存在一定不足：① 本研究文献以CNKI、VIP、WanFang的中文文献为对象，未纳入英文文献，缺少中外文献对比以及国外研究现状，研究结论存在一定的偏差和片面性；② 由于CiteSpace软件不能分析和区分作者顺序，易导致对该研究领域研究者的贡献评价出现偏倚。

综上所述，本研究借助CiteSpace可视化分析，探讨了中药调控NF-κB信号通路治疗OA的研究热点、发展趋势及潜在研究方向。中药能够通过调控NF-κB信号通路有效抑制炎症因子的表达，保护软骨细胞，从而达到治疗OA的目的。本研究的可视化分析进一步证明了这一点，显示了中药在治疗OA中的重要地位。结果表明，该领域利用计算机技术，结合实验探究中药作用于NF-κB信号通路治疗OA的科学机制已成为研究热点，具有良好的应用前景，但仍存在跨区域及跨学科合作不足、临床应用研究相对较少等问题。未来应加强区域院校或卫生部门合作，推动基础研究向临床应用转化，为OA治疗提供更多有效方案。同时，还应深入研究中药的作用机制，明确其调控NF-κB信号通路的具体途径和靶点，为中药在OA治疗中的应用提供更为坚实的理论基础。

基金项目

贵州中医药大学研究生教育创新计划项目(项目编号：YCXKYS2023025)；贵州中医药大学研究生教育创新计划项目(项目编号：YCXKYS2023003)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献