1. 引言

红枣，又称大枣或干枣，鼠李科枣属植物，原产于中国，在我国已有至少三千多年历史。作为药膳同源的天然草本果实，《神农本草经》最早收录将枣作为药用，历代药籍均有记载，对其养生疗病的认识也不断深化。近年来红枣更是受到人们的广泛关注，关于红枣的研究也逐渐增多。红枣中富含多糖、黄酮、多酚、三萜酸以及环核苷酸等多种生物活性成分，具有抗氧化、抑制炎症、改善肠道菌群及糖脂代谢异常等作用。本文就红枣活性成分及其临床应用与机制研究的最新进展进行综述，旨在为红枣的药用开发及其临床应用提供科学依据。

2. 红枣活性成分

红枣中富含多种活性成分，包括：① 红枣多糖：有报道，红枣多糖中的含糖量为37.29%，由红枣多糖-1、红枣多糖-2、红枣多糖-3三种成分组成，其分子结构存在一定的差异性，其中红枣多糖-1属于中性多糖，红枣多糖-2和红枣多糖-3则属于酸性多糖[1]。② 黄酮类化合物：黄酮类化合物是红枣中重要的生物活性成分之一，包括异鼠李素、杨梅素、芦丁和槲皮素四种黄酮类物质[2]，具有降糖、降脂、抗氧化以及保护肝脏等作用。③ 环核苷酸类化合物：环核苷酸类物质是人体内非常重要的活性物质，多种生理生化过程都需要它参与调节，红枣中生物活性较为重要的环核苷酸类物质为环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)，并且红枣种类以及产地也会影响cAMP和cGMP的含量，但cAM含量要明显高于cGMP [3]。④ 多酚类化合物：红枣中的酚类物质主要包括原儿茶酸、绿原酸、没食子酸、咖啡酸、肉桂酸和阿魏酸等[4]。不同红枣种类，甚至不同部位，多酚类物质含量也有所不同，如红枣果肉中的酚类物质含量要明显高于果核[5]。⑤ 三萜酸类化合物：红枣中的三萜酸类物质包括白桦脂酸、熊果酸、齐墩果酸、麦珠子酸以及山楂酸等[6]。不同品种红枣的三萜酸的组成与含量具有明显差异，含量最高的是白桦脂酸，其次是熊果酸、齐墩果酸[3]。⑥ 其他生物活性成分：如生物碱、膳食纤维、红枣色素、皂苷、氨基酸等，也具有一定的生物活性。红枣中各活性成分的含量见表1。

3. 红枣活性成分生物作用

3.1. 改善糖脂代谢

红枣多糖不仅可以通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶，表现出良好的降糖潜力，也可以通过激活PI3K/AKT信号通路，上调磷酸化磷酸肌醇3激酶和磷酸化蛋白激酶B的表达水平，改善胰岛素抵抗，减少细胞损伤[12]。此外，谢雨彤等人发现红枣多糖还具有促进糖尿病小鼠分泌胰岛素、保护其胰腺组织的能力，高剂量的红枣多糖降糖效果甚至要优于二甲双胍[13]。红枣色素能够降低糖尿病小鼠糖化血清蛋白含量，促进小鼠体内胰岛素分泌以及糖原合成，也具有一定的降血糖作用[14]。红枣多糖还可以降低糖尿病小鼠血清甘油三酯(triglyceride, TG)和总胆固醇(total cholesterol, TC)水平，表明其也具有一定降血脂的功能[8]。红枣色素同样能降低血清TG和TC，提高高密度脂蛋白水平，从而降低动脉粥样硬化疾病风险[15]。

Table 1. Content of active ingredients of jujube

表1. 红枣各活性成分的含量

3.2. 抗氧化

红枣中多种活性成分都具有抗氧化能力。红枣多糖和红枣三帖酸对DPPH和ABTS自由基都有很强的清除能力，表现出良好的抗氧化活性，同时红枣多糖对甲硝唑诱导的斑马鱼氧化损伤也具有保护作用[16] [17]。张智和韩少华等[18] [19]人均发现红枣多糖通过促进DAF-16的核易位，促进抗逆性基因sod-3的表达，从而增强线虫在逆境环境下的抗逆性，延缓线虫在正常和逆境条件下的衰老。红枣多酚与红枣黄酮均能够有效清除DPPH自由基和超氧阴离子自由基，且红枣多酚对超氧阴离子的清除率高达82.48%，具有较强的体外抗氧化能力[20] [21]。红枣膳食纤维不仅能清除DPPH自由基和H₂O₂自由基，而且对脂质过氧化、亚油酸脂质过氧化以及亚铁离子诱发蛋黄卵磷脂脂质过氧化也具有一定的抑制作用，且抗氧化效果与膳食纤维浓度正相关[22] [23]。

3.3. 抑制炎症

毛叶枣可以降低脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的巨噬细胞中活性氧、一氧化氮促炎细胞因子水平，同时也能通过抑制核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)介导的炎症途径缓解卵清蛋白诱导的小鼠气道炎症反应[24]。枣果提取物能够在mRNA和蛋白水平上抑制LPS诱导的巨噬细胞中白细胞介素1β和白细胞介素6细胞因子的表达，并且对NF-κB的转录活性也具有抑制作用，以此发挥抑制炎症的作用[25]。沈冬北等人则进一步发现红枣中的枣皮多酚通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和NF-κB信号通路，激活核因子E2相关因子2信号通路，调节抗氧化酶和炎症因子水平，从而起到抑制氧化应激和炎症反应的作用。并且，枣皮多酚对LPS诱导的细胞炎症的治疗也具有协同作用[26]。

3.4. 调节肠道菌群/保护肠道屏障

周海村等人使用枣多糖对盲肠结扎穿刺诱导的败血症小鼠进行干预，发现其可以改善小鼠临床和组织学评分，降低肠道屏障通透性，同时也降低小鼠的促炎因子水平。此外，使用枣多糖对败血症小鼠进行干预后发现败血症小鼠TLR4/NF-κB信号传导的激活受到部分抑制，从而减轻盲肠结扎穿刺诱导的小鼠肠道损伤，证明枣多糖具有通过抑制TLR4/NF-κB炎症信号来保护肠道屏障功能的潜力[27]。红枣多糖能够调节肠道菌群结构，增加有益菌Faecalibacterium、罗氏菌、巨单菌、双歧杆菌以及嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度[28]。小剂量的红枣膳食纤维可增加双歧杆菌和乳杆菌数量，同时降低肠球菌、肠杆菌和产气荚膜梭菌数量，明显改善肠道菌群功能紊乱[29]。魏晓波等[30]也发现红枣多酚同样具有调节肠道菌群的作用，其通过提高厚壁菌门(Firmicutes)的丰度，降低变形菌门(Proteobacteria)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度，逆转肠道菌群失调，同时通过增加粘蛋白2和粘蛋白3的表达水平来修复肠屏障损伤。

4. 红枣活性成分与心血管代谢疾病

4.1. 动脉粥样硬化

酸枣仁皂苷A属于三萜皂苷类化合物，通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α信号通路改善高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型大鼠心功能，减轻其心肌损伤和内皮细胞损伤，并且抑制心肌细胞凋亡[31]。巨噬细胞是动脉粥样硬化形成和发展的关键，脂质积累是动脉粥样硬化形成过程中的重要一步，绿原酸和咖啡酸通过调节转录因子C/EBPβ和过氧化物酶体增殖物激活受体γ1的表达，抑制单核巨噬细胞中的脂质积累，具有一定抗动脉粥样硬化的作用[32]。作为红枣中主要的黄酮类化合物，槲皮素在心血管疾病方面具有多种作用，如抗动脉粥样硬化、抗高血压以及改善糖脂代谢等。在冠状动脉疾病患者中槲皮素表现出良好的抗炎特性，能够减轻动脉粥样硬化，降低NF-κB的转录活性[33]。曹辉等人发现槲皮素通过调节哺乳动物Ste20样激酶1介导的巨噬细胞自噬，抑制氧化低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞的形成并延缓细胞衰老，提高细胞存活率，从而起到抗动脉粥样硬化作用[34]。

4.2. 高血压

血管平滑肌细胞的过度增殖是高血压血管重构过程中的重要病理变化。槲皮素通过激活JAK2/STAT3通路，抑制血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖，从而起到抗高血压作用[35]。红枣中的另一种黄酮类物质异鼠李素也具有一定的降血压作用。国外有学者对40名心血管疾病患者进行4个月的饮食干预和观察，严格测量并记录他们的血压变化，发现长期进食异鼠李素的男性患者血压明显降低[36]。在高盐高糖饮食(HFS)诱导的盐敏感高血压小鼠模型中，绿原酸(chlorogenic acid, CGA)能够重组HFS处理的小鼠肠道菌群，显著丰富克雷伯氏菌，起到抗高血压作用。脱氧胆酸治疗改善苯肾上腺素诱导的小鼠小动脉血管收缩并降低HFS喂养小鼠的高血压，CGA可以调节胆汁酸代谢，提高脱氧胆酸含量，表明CGA可以通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢来减轻HFS诱导的小鼠高血压[37]。

4.3. 糖尿病及并发症

糖尿病(diabetes mellitus, DM)与长期高血糖可引起全身多系统损害，研究表明，槲皮素具有降血糖的作用。李丹等人发现铁蛋白沉积可导致胰岛β细胞缺失和功能障碍，而槲皮素可以通过抑制胰腺铁沉积和胰岛β细胞铁死亡，对2型糖尿病发挥保护作用[38]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病的重要环节之一，原儿茶酸(protocatechuic acid, PCA)作为一种酚类物质，可以通过分别调节IRS1/PI3K/AKT2和AGE-RAGE-NOX4途径来改善肝胰岛素抵抗和血管氧化状态，显著降低T2DM大鼠空腹血糖和胰岛素水平，提高胰岛细胞功能指数和胰岛素生成指数值，改善T2DM大鼠的主动脉氧化应激[39]。长期高血糖会导致多种并发症，糖尿病肾病是较为常见的一种。齐墩果酸(oleanolic acid, OA)属于三萜酸类化合物，在无论是否进行饮食干预的情况下，给予OA可改善慢性肾脏损伤相关标志物，降低肾脏氧化应激水平，恢复糖尿病前期大鼠血浆醛固酮、肾损伤分子1和尿液电解质水平[40]。DM也可引起某些心血管疾病，研究表明，在无论是否进行饮食干预情况下，OA给药都能够通过改善血脂异常、氧化应激、高血压和轻度炎症，降低糖尿病大鼠发生心血管疾病的风险[41]。

4.4. 高血脂/肥胖/非酒精性脂肪肝病

酸枣仁皂苷可降低血清TC、TG、低密度脂蛋白，升高血清高密度脂蛋白水平，从而起到一定的预防动脉粥样硬化作用，并且随着浓度增加，其效果也更加明显[42]。有研究表明，与高脂果糖饮食组相比，PCA治疗组的血清脂质水平以及肝TG和TC水平显著降低，冠状动脉风险指数和血浆致动脉粥样硬化指数值也降低[43]。对于高脂饮食诱导的小鼠模型，给予CGA干预16周，发现CGA能通过抑制肠肝FXR/FGF15途径增加胆固醇的代谢，显著抑制高脂饮食诱导的小鼠体重增加和高脂血症[44]。肝脂肪酸代谢紊乱是非酒精性脂肪肝病的关键致病机制，PCA通过SIRT3/ACSF3途径提供保护，防止高脂肪饮食和棕榈酸诱导的肝脂肪酸代谢紊乱，从而起到改善非酒精性脂肪肝病的作用[45]。红枣皂苷是一种三萜皂苷类化合物，通过阴阳1/细胞色素P450 2E1 (YY1/CYP2E1)信号通路促进肝脂肪酸β-氧化，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)抑制炎症反应和氧化应激，从而改善T2DM相关非酒精性脂肪肝病[46]。

4.5. 其他心血管疾病

PCA还可通过ROCK1/Sp1/PKCγ轴发挥心肌保护作用，显著下调心肌肥厚标志物Nppa、Nppb和Myh7的表达，抑制心肌细胞肥大，降低心衰发生[47]。血小板聚集是血栓形成的重要过程。Stainer发现异鼠李素通过抑制颗粒分泌、整合蛋白αIIbβ3功能、钙动员和酪氨酸激酶/活化T细胞的磷酸化过程抑制血小板功能，作用与槲皮素相似。此外，异鼠李素和槲皮素在平板凝集试验中增强阿司匹林的抗血小板作用，增强阿司匹林的抗血小板疗效[48]。包含没食子酸、儿茶素、绿原酸、咖啡酸和槲皮素等7种化合物的百盈清脉制剂不仅可以降低血浆中血栓烷A2水平，而且还能刺激血浆中前列腺素I2的稳定代谢物6-酮-PGF1α的分泌，有效抑制血小板聚集[49]。

5. 展望

红枣作为药膳同源的果实，在我国已有两千多年的历史，其中富含多糖、多酚、黄酮、三萜酸等多种生物活性成分，具有抗氧化、抑制炎症、改善肠道菌群及糖脂代谢异常等作用，具有极高的潜在的药用价值，可以开发成具有多种保健功能的食用产品。例如，在一些红枣食品中添加红枣多糖和多酚作为营养补充剂，可以赋予其调节益生菌活性、提高免疫力的作用；利用红枣中富含多酚化合物，结合银耳和枸杞等药材，开发创新的美容产品和护肤食品，吸引不同年龄层的消费者购买；另外，还可以尽可能发掘红枣降糖降脂的作用，将其制成保健品甚至药品。因此为了进一步提高红枣的利用，需要不断深入研究红枣的效应机制与效果，使其更好地为人类健康生活服务。

基金项目

延安市科技计划项目(2022SLSFGG-025)；延安大学附属医院科学技术研究发展计划项目(2021PT-06)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献