摘要: 二烯丙基硫醚，作为大蒜素的关键成分，展现出了显著的抗菌、抗病毒、降血压和降脂效果。它不仅能够预防心血管疾病和冠心病，还具有抗癌和减肥的功效。因此，二烯丙基硫醚在医药、农业、饲料添加剂以及食品等行业中得到了广泛的应用。本文以氯丙烯、硫代硫酸钠、硫化钠为原料，通过一锅两步反应，首次利用高剪切技术强化水相中二烯丙基硫醚的制备过程，考察了原料的配比、反应时间、反应温度以及相转移催化剂的用量及类型对该反应的影响，获得二烯丙基三硫醚和二烯丙基二硫醚的最佳工艺流程。该方法具有反应速度快、转化率高、选择性好、后处理简单等优点。
Abstract: Diallyl sulphide, as the major component of allicin, has antibacterial, antiviral, blood pressure-lowering and lipid-lowering effects, and is capable of preventing and treating cardiovascular diseases and coronary heart disease as well as anti-cancer and weight-loss effects. Therefore, it has a wide range of applications in the pharmaceutical, agricultural, feed additive and food industries. In this paper, the preparation process of diallyl sulfide in the aqueous phase was enhanced for the first time by using high shear technology through a one-pot, two-step reaction with chloropropene, sodium thiosulfate, and sodium sulfide as raw materials, and the influences of the ratio of the raw materials, the reaction time, the reaction temperature, as well as the dosage and type of the phase-transfer catalysts on the reaction were investigated, to obtain the optimal process for the preparation of diallyl trisulfide and diallyl disulfide. The method has the advantages of fast reaction speed, high conversion, good selectivity and simple post-treatment.
1. 引言
大蒜中的活性成分通常被称为大蒜素，其化学成分为一种含硫的醚类化合物，包括二烯丙基一硫醚、二烯丙基二硫醚、二烯丙基三硫醚和二烯丙基四硫醚4种成分，统称二烯丙基硫醚。大蒜素被广泛认为对多种真菌、细菌和病毒具有抑制效果，并且能够增强免疫系统。它对肿瘤细胞的免疫调节、促进癌细胞向正常细胞的分化具有显著影响，同时对肝脏提供多方面的保护[1] [2]。此外，大蒜素还具备降低血脂、抗糖尿病、排铅等医疗保健功能，因此，大蒜素广泛应用在医药、农业、饲料添加剂、食品等行业中[3] [4]。二烯丙基二硫醚和二烯丙基三硫醚作为大蒜素的有效部分，其制备主要包括生物提取法和化学合成法两种途径。生物提取法包括水蒸汽蒸馏法、有机溶剂提取法和超临界二氧化碳萃取法[5]-[8]。但生物提取法存在提取大蒜素成本高、提取率、杂质多且易分解等问题，天然大蒜素已经无法满足人们日益增长的需求因此，采用化学合成法人工合成大蒜素将是一种有效的策略[9]-[11]。
2000年，刘建中团队[11]通过在氢氧化钠水溶液中利用PEG-400和硫粉进行反应，随后加入3-氯丙烯的甲苯溶液，成功制备了二烯丙基二硫醚(产率78.1%)。同年，魏兵团队[12]通过硫化钠和硫粉反应生成二硫化钠，然后采用四丁基溴化铵(CP)作为相转移催化剂，滴加烯丙基溴以合成二烯丙基二硫醚(产率87.7%)。近年来，研究者们开始关注使用硫代硫酸钠、硫化钠和氯丙烯，并结合相转移催化剂的合成方法。吴洁[13]利用PEG-400作为相转移催化剂，成功合成了二烯丙基三硫醚(产率86.3%)。同年，该研究团队在同一反应体系中，分别采用聚乙二醇-400 (PEG-400)和十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)作为相转移催化剂(PTC)，选择性合成了二烯丙基三硫醚(DATS，产率85.3%)和二烯丙基二硫醚(DADS，产率86.6%) [14]。2006年，袁新科[15]以水作为溶剂，使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，并借助微波催化，以硫化钠、硫和烯丙基氯为原料合成了二烯丙基二硫醚(产率82.2%)。2011年，孙宏团队[16]在相同的体系下，以四丁基溴化铵(TBAB)作为相转移催化剂，反应在50℃下进行，催化合成二烯丙基三硫醚(产率77.78%)。
上述研究结果表明，尽管人工合成的方法在二烯丙基硫醚的制备效率和降低成本方面取得了一定的进展，但产品纯度不够高和能耗较大等问题也亟待解决。特别是采用烯丙基氯–硫代硫酸钠–硫化钠法合成，但由于反应物氯丙烯不溶于水，导致两相反应过程中的转化率和选择性均有待提高。为解决这一难题，本研究首次以高剪切技术作为过程强化手段，以水作为绿色溶剂，通过一锅两步串联反应高效制备二烯丙基三硫醚和二烯丙基二硫醚。该方法具有反应速度快、转化率高、选择性好、后处理简单等优点，同时避免有机溶剂的使用，减少了环境污染。
2. 实验部分
2.1. 实验仪器与试剂
实验所需的各种原料如氯丙烯、硫代硫酸钠、硫化钠，各种相转移催化剂如十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBAC)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基溴化铵(TBAB)均购上海泰坦科技股份有限公司。检测分析仪器气相色谱四级杆质谱联用仪(安捷伦8890-5977B)。
2.2. 实验步骤
向250 mL广口锥形瓶中加入19.2 g五水合硫代硫酸钠、50 mL水，并开启搅拌以形成高剪切环境后加入x%的相转移催化剂，随后滴加4.5 mL氯丙烯并在室温条件下继续搅拌T1 min。然后，加入一定量的1.8 mol/L硫化钠溶液，并继续搅拌T2 min，静置分层后取上层清夜通过气质联仪器用进行分析。
3. 结果与讨论
本研究以氯丙烯、硫代硫酸钠、硫化钠为原料，通过一锅两步反应(图1)，在高剪切环境下强化了水相中二烯丙基硫醚的制备过程，并对原料的配比、反应时间、反应温度以及相转移催化剂的用量及类型进行了优化，图1展示了一锅两步反应制备二烯丙基硫醚反应路径。
Figure 1. One pot two-step reaction to prepare diallyl sulfide reaction path
图1. 一锅两步反应制备二烯丙基硫醚反应路径
3.1. Na2S·9H2O用量的优化
为了优化Na2S·9H2O的用量对该反应选择性的影响，首先向250 mL锥形瓶中依次加入19.2 g五水合硫代硫酸钠(2)、50 mL水以及0.5 mol%的TBAB (四丁基溴化铵)，在高剪切搅拌环境下滴加4.5 mL氯丙烯(1)后搅拌40分钟，随后滴加0.08当量的1.8 mol/L硫化钠溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟，静置分层，随后通过气质联用对产物进行了产率分析并将相关结果列于表1中。
Table 1. Optimization of Na2S·9H2O dosage
表1. Na2S·9H2O用量的优化
序号 |
n (1)/n (2) |
PTC (0.5 mol%) |
3 (equiv.) |
4产率(%) |
5产率(%) |
1 |
1:1.3 |
TBAB |
0.08 |
75 |
25 |
2 |
1:1.3 |
TBAB |
0.12 |
83 |
17 |
3 |
1:1.3 |
TBAB |
0.16 |
67 |
33 |
4 |
1:1.3 |
TBAB |
0.2 |
47 |
53 |
5 |
1:1.3 |
TBAB |
0.32 |
- |
100 |
实验条件：n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.3，TBAB (0.5 mol%)，Na2S·9H2O (x equiv.)，T1 = 40 min，T2 = 30 min。
通过表1可知，当Na2S·9H2O用量为0.12当量时，产物4的选择性和产率最高(条目2)；在此基础上，降低或增加3的用量对产物4的选择性都是不利的(条目1、3、4)。而当Na2S·9H2O为0.32当量时，产物5的产率和选择性可达到100% (条目5)。
3.2. 相转移催化剂(PTC)的优化
为了得到最优催化剂，我们在表1条目2的条件下筛选了不同种类的相转移催化剂，并将结果列于表2中(条目6~9)。我们可以发现TEBAC作为相转移催化剂时，产物4的产率明显高于其他催化剂的作用效果。因此，将TEBAC选为最佳催化剂。
Table 2. Optimization of phase transfer catalyst types
表2. 相转移催化剂种类的优化
序号 |
n (1)/n (2) |
PTC (0.5 mol%) |
T1 |
T2 |
3 (equiv.) |
4产率(%) |
5产率(%) |
6 |
1:1.3 |
CTMAB |
40 |
30 |
0.12 |
86 |
14 |
7 |
1:1.3 |
TEBAC |
40 |
30 |
0.12 |
87 |
13 |
8 |
1:1.3 |
TBAI |
40 |
30 |
0.12 |
79 |
21 |
9 |
1:1.3 |
PEG-400 |
40 |
30 |
0.12 |
2 |
98 |
实验条件：n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.3，PTC (0.5 mol%)，Na2S·9H2O (0.12 equiv.)，T1 = 40 min，T2 = 30 min。
在筛选完相转移催化剂后，我们对TEBAC的用量及1/2的比例进行了优化(表3，条目10-14)。结果表明，1 mol%的TEBAC用量以及n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O)的用量比为1:1.4时是最优的，产品4的产率最高可以达到90% (条目14)。
Table 3. The dosage of TEBAC and the optimization of the ratio of 1a/Na2S2O3
表3. TEBAC的用量及1a/Na2S2O3比例的优化
序号 |
n (1)/n (2) |
PTC (x mol%) |
3 (equiv.) |
4产率(%) |
5产率(%) |
10 |
1:1.3 |
TEBAC (0.25) |
0.12 |
86 |
14 |
11 |
1:1.3 |
TEBAC (1) |
0.12 |
90 |
10 |
12 |
1:1.3 |
TEBAC (1.25) |
0.12 |
89 |
11 |
13 |
1:1.2 |
TEBAC (1) |
0.12 |
87 |
13 |
14 |
1:1.4 |
TEBAC (1) |
0.12 |
90 |
10 |
15 |
1:1.5 |
TEBAC (1) |
0.12 |
88 |
12 |
实验条件：n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:x，TEBAC (x mol%)，Na2S·9H2O (x equiv.)，T1 = 40 min，T2 = 30 min。
接着在表3条目14的条件下，对T1，T2的时间进行了筛选。由表4 (条目16~20)可知，在T1 = 60 min，T2 = 30 min为最优时间，产品4的产率最高可以达到92% (条目17)。
随后，我们对Na2S·9H2O的用量进行了优化，结果列于表5 (条目21~26)。结果表明，Na2S·9H2O为0.09当量时产物4的选择性最好，产率最高可达到97% (条目25)。
最后，我们得到了最优条件为n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.4，TEBAC (1 mol%)，Na2S·9H2O (0.09 equiv.)，T1 = 60 min，T2 = 30 min，产品4产率最高可达到97%；相比之下，n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.3，TBAB (0.5 mol%)，Na2S·9H2O (0.32 equiv.)，T1 = 40 min，T2 = 30 min时，产物5的产率和选择性可达到100%。
Table 4. Optimization of T1 and T2 time
表4. T1，T2时间的优化
序号 |
n (1)/n (2) |
PTC (1 mol%) |
T1 |
T2 |
3 (equiv.) |
4产率(%) |
5产率(%) |
16 |
1:1.4 |
TEBAC |
20 |
30 |
0.12 |
80 |
20 |
17 |
1:1.4 |
TEBAC |
60 |
30 |
0.12 |
92 |
8 |
18 |
1:1.4 |
TEBAC |
80 |
30 |
0.12 |
90 |
10 |
19 |
1:1.4 |
TEBAC |
60 |
20 |
0.12 |
91 |
9 |
20 |
1:1.4 |
TEBAC |
60 |
40 |
0.12 |
91 |
9 |
实验条件：n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.4，TEBAC (0.5 mol%)，Na2S·9H2O (0.12 equiv.)，T1 = x min，T2 = y min。
Table 5. Optimization of Na2S∙9H2O dosage
表5. Na2S·9H2O用量的优化
序号 |
n (1)/n (2) |
PTC (1 mol%) |
3 (equiv.) |
4产率(%) |
5产率(%) |
21 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.14 |
82 |
18 |
22 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.13 |
87 |
13 |
23 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.11 |
85 |
15 |
24 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.10 |
89 |
11 |
25 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.09 |
97 |
3 |
26 |
1:1.4 |
TEBAC |
0.08 |
90 |
10 |
实验条件：n (C3H5Cl):n (Na2S2O3·5H2O) = 1:1.4，TEBAC (1 mol%)，Na2S·9H2O(x equiv.)，T1 = 60 min，T2 = 30 min。
4. 工艺放大
二正丙基三硫醚放大反应
为了进一步验证二正丙基三硫醚的小试反应的可行性，我们进行了放大实验研究(图2)。首先向500 mL广口锥形瓶中投入96 g五水合硫代硫酸钠，250 mL水，开动高剪切搅拌，加入1%的相转移催化剂TEBAC 0.628 g，滴加22.5 mL氯丙烯，滴毕，在冰浴条件下搅拌120 min。滴加13.8 mL 1.8 mol/L的硫化钠溶液，滴加结束搅拌60 min，静置分层。分离得到二正丙基三硫醚4产率为93%。
Figure 2. Amplification reaction of di-n-propyl trisulfide
图2. 二正丙基三硫醚的放大反应
5. 结论
本文以氯丙烯、硫代硫酸钠、硫化钠为原料，通过一锅两步反应，首次利用高剪切技术增强了水相中二烯丙基硫醚的选择性，改善了合成路线并结合优化后的工艺参数，成功实现了大蒜素主要成分二烯丙基二硫醚高选择性放大制备。本工艺具有操作及后处理简单、产率高、选择性好、环境友好等优点，为大蒜素的批量清洁合成提供了一条新途径。
致 谢
感谢石河子大学创新发展计划项目(CXFZ202204)对本研究工作的支持。
NOTES
*通讯作者。