1. 引言

2020年1月底，世界卫生组织宣布新冠疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”，全球各国即采取了一系列疫情防控措施应对新冠感染，现阶段已取得显著成效，在2023年5月5日，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)宣布新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”。但这并不意味着新冠疫情的结束，也并不意味着疫情危害就彻底消失。临床观察发现，部分新冠患者发病后数月仍未完全恢复，出现咳嗽、胸闷、气短、嗅觉、味觉减退、疲劳、失眠、焦虑、抑郁等症状，即长新冠综合征：新冠感染者发病后或无症状感染者确诊后3个月存在的、持续至少2个月，且无法用其他诊断解释的症状[1] 。症状可以是急性期康复后新发症状，也可以是急性期症状的持续存在。黄朝林等 [2] 对武汉市金银潭医院2020年1月至5月期间出院的1733例COVID-19患者进行了集中随访，发现76%的患者在发病6个月后仍有至少一个症状，其中疲劳或肌肉无力占63%，睡眠障碍26%，焦虑或抑郁23%。住院时病情更重的患者更可能呈现肺功能下降和胸部影像学异常。来自荷兰的Aranka V Ballering [3] 对荷兰的一项大型研究表明，12.7%的感染新冠肺炎的成年人中就有一人会出现“长期新冠”症状。但因为本研究没有把心理症状以及脑雾、失眠等症状纳入进来，所以患病率会有一定程度的低估。黄朝林等人的研究中新冠后遗症状患病率之所以高，可能与所纳入的患者病情较重、病毒毒力较大有一定关系。Maxime Taquet等 [4] 研究发现，33.62%的COVID-19幸存者会在感染后6个月内诊断精神或神经系统疾病，比如颅内出血、缺血性卒中、精神病、焦虑症、失眠等。17.39%的为焦虑症，是患病人数最多的诊断，且焦虑症的发生与COVID-19的严重程度无关。Janiri D等 [5] 研究发现，有30.2%的患者在康复后经历创伤后应激障碍(PTSD)。本文仅围绕新冠感染后出现的睡眠问题、发病机制及影响因素等复习相关研究，以期提高对长新冠的认识。

2. 长新冠患者的睡眠问题

睡眠障碍指患者对睡眠时间和(或)睡眠质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验，对身体、心理、社会功能会产生负面影响。世界卫生组织(WHO)统计显示，全球27%的人都存在睡眠问题，也就是说每3个人就有一个人睡不好觉。中国情况也并不乐观，据2023年3月《中国睡眠大数据报告》统计数据显示，中国平均睡眠时长为6.5小时，患各类睡眠障碍的人群占比高达38.2%，约5.1亿中国人存在睡眠障碍，失眠严重影响人的生活和工作质量。Nicholson K等 [6] 发现，长期睡眠障碍可引起多种身体疾病，比如心血管疾病、代谢异常、高血压、糖尿病、焦虑、抑郁和认知功能下降等。Sabia S等 [7] 研究发现，与睡7小时的人相比，睡眠时间不足5小时的人，在25年内被诊断出慢性病的几率高20%。中老年人睡眠时间不足5小时者发生多种慢性疾病的风险比夜间睡眠7小时者增高30%~40%。这些慢性病包括糖尿病、癌、冠心病、中风、心衰、慢性肺病、慢性肾病、肝病、抑郁症、痴呆与关节炎等。Mengyu Fan等 [8] 对385,292位没有心血管病的人进行了8年半的随访，研究发现，与睡眠不健康的人相比，睡眠健康的人发生发生心血管病的风险降低35%，发生冠心病和脑中风的风险分别降低34%。李雪丽等 [9] 研究发现，睡眠紊乱者的抑郁症发病率明显升高，其中失眠者抑郁症发病率为31.1%，而无睡眠紊乱者中抑郁症发病率仅为2.7%。

Evgenia Kalamara等 [10] 进行的一项研究显示，在新冠大流行期间，睡眠问题很常见，普通人群睡眠问题的发生率约为32.2%，新冠感染者有52%出现了睡眠障碍。最容易出现睡眠问题的人群有儿童和青少年、大学生、医护人员尤其是护士、孕妇、老人、患有情绪障碍的人，这些睡眠问题中失眠占80%。Al-Aly Z等 [11] 研究显示，新冠感染者精神健康事件诊断或处方的风险增加60%。其中，新冠组发生焦虑症的风险增加35%，抑郁症的风险增加39%，压力和适应障碍风险增加38%，发生认知障碍的风险增加80%，睡眠障碍的风险增加41%。Zawilska JB等 [12] 调查发现，失眠在新冠后6~12个月持续存在的比例约为12.3%，睡眠呼吸暂停或呼吸困难所致睡眠障碍约为8%。长新冠睡眠障碍与一般睡眠障碍有所不同，其主要表现为难以入睡或持续睡眠、压力水平增加、睡眠时间表延迟以及睡眠剥夺表现(如白天嗜睡、注意力难集中以及情绪不佳)，学术界称其为新冠失眠症。

3. 长新冠患者睡眠障碍的发病机制

3.1. 过度觉醒机制

很多研究发现 [13] ，慢性失眠症的患者不仅夜间睡眠不理想，日间虽然非常疲倦、困乏，但依然存在入睡困难、睡眠轻浅易醒等现象，表现为24 h的过度兴奋状态。这种过度觉醒状态既是失眠的结果又是失眠的原因，并且在生理、皮层以及认知水平上都有表现。与睡眠良好者相比，失眠患者表现出更多的皮层和外周神经系统觉醒，并且二者之间的时间连续性是紊乱的 [14] 。慢性失眠症的过度兴奋可以表现在认知和情绪方面 [13] 。

在新冠大流行期间，每个人或多或少会受到疫情的影响。医护人员工作在战疫第一线，工作任务繁重、工作时间紧张，接触新冠发生感染的几率较大，可能因为工作原因面临社会歧视，承受着多方面的压力。因此，他们很容易出现焦虑、恐惧等情绪问题 [15] 。荟萃研究显示，新冠感染大流行初期，长期工作于临床一线医护人员抑郁、焦虑和失眠症状 的患病率分别为23.2%、22.8%、38.9% [16] 。青少年长期居家学习与生活，面临着学习压力、毕业压力和就业压力等多重压力，这些压力可以导致情绪问题出现 [17] 。青壮年人群担心经济状况、就业状况以及自己或者周围人感染，也会出现焦虑。上述因素作为应激源，可引起过度觉醒，进而导致失眠发生。任栓成/胡志安团队 [18] 等聚焦于觉醒睡眠调控的神经机制和急性失眠的发病机理，综合运用神经电生理记录、光纤钙活动记录、光遗传学、化学遗传学和行为学等多种技术手段，证明了丘脑室旁核(PVT)→中央杏仁核(CeA)神经环路不仅在生理条件下具有促进觉醒的功能，而且在急性应激情况下也被显著激活，从而介导急性应激导致的过度觉醒或失眠。该研究为阐明过度觉醒与失眠的发病机制提供了一定的理论基础。

3.2. 3P机制

3P假说是目前用来解释失眠症的广为接受的病因学理论模型，认为失眠的发生和维持是由3P因素累积超过了发病阈值所致。3P指的是Predisposing factor (易感因素)、Precipitating factor (诱发因素)和Perpetuating factor (维持因素) [19] 。易感因素是指容易产生失眠的个人特质，它决定了一个人是不是容易失眠，主要包括年龄、性别、家族史、精神疾患、性格等。年龄越大，患病率越高 [20] 。女性患病风险约为男性的1.4倍，该比例在45岁以上人群中甚至增至1.7倍 [21] 。有家族史人群更易出现失眠 [22] 。70%~80%的精神障碍患者均报告有失眠症状，而50%的失眠患者同时患有一种或多种精神障碍 [23] 。有神经质、内向、敏感、焦虑、完美主义个性特征的人也容易失眠。诱发因素是最开始引起失眠的原因，可引起失眠症状的急性发生，主要包括社会、情绪、生理三个方面。社会因素比如重大生活事件、出国倒时差、上夜班等，情绪因素如吵架、失恋、丧亲等，生理因素如生病、睡前饮用咖啡、酒精滥用等。维持因素是指使失眠得以持续的行为和信念，主要包括不良的睡眠习惯或不恰当的睡眠观念 [24] 。新冠疫情期间，因为封控等因素影响，人们的睡眠习惯被改变，在家上班、远程上课，不规律的作息，运动减少等等，都会影响人体正常的生物钟，改变睡眠节律。新型冠状病毒感染后，部分患者会出现明显的咳嗽、咳痰、头痛、流涕、咽痛、发热、呼吸困难、胸闷气短等症状，对病人的身体产生很大的影响，影响夜间睡眠，导致入睡困难、眠浅易醒和早醒等症状。短期失眠发生在易感者身上，加之对失眠不正确的认知或者不良的睡眠习惯，导致长期失眠存在。

3.3. 神经损伤机制

1) 新冠病毒导致神经细胞与组织直接损伤。因为人体存在血脑屏障(blood brain barrier, BBB)，病毒感染通常从外周组织开始，很少会扩散到中枢神经系统 [25] 。但是有部分病毒具有神经毒力，可透过血脑屏障，引起神经系统感染。新冠病毒就是其中之一。Rhea等 [26] 利用放射性元素标记过的SARS-CoV-2刺突蛋白(S1) I-S1亚基可轻松越过小鼠BBB，进入大脑实质。黄朝林等人 [27] 研究发现，部分患者脑脊液中可检测到SARS-CoV-2 mRNA，表明SARS-CoV-2可穿过BBB。已有研究发现，血管紧张素转化酶受体(ACE2)对新型冠状病毒穿透细胞至关重要 [28] 。ACE2主要在胃肠道、口鼻腔黏膜、心脏、肾脏、肺和睾丸中表达，亦可见于大脑皮质和海马等部位 [29] 。目前研究发现，新冠病毒进入中枢神经系统有多种途径。在外周病毒可能通过与嗅球细胞表面的ACE2受体结合，进而通过神经元轴突逆行进入中枢神经系统 [30] 。此外，病毒也可以通过全身循环到达中枢神经系统，进而与ACE2受体结合 [31] 。当新冠病毒感染大脑中与控制清醒和睡眠状态的区域时，就会引起睡眠相关问题。新冠病毒会损伤大脑，引发严重的神经并发症如炎症、精神症状和谵妄等，已有多篇研究予以证实。有报道多达73%的住院重症患者存在神经系统症状，最常见的为头疼、肌痛、意识障碍。而各类非特异性脑病，发生率在13%~40%不等。新冠病毒感染后神经损害包括横贯性脊髓炎、脑膜炎和脑炎等 [32] 。Jiang等报道，35%以上的SARS-CoV-2感染患者出现了神经系统症状，部分患者可能以神经系统症状作为疾病的最初表现 [33] 。Douaud G等 [34] 发现，在感染新冠病毒近5个月后，感染者的眶额皮质和海马旁回的灰质厚度相比未感染者显著下降，整体脑容量下降，嗅皮质相关脑区组织损伤，即使是轻症感染者也会如此。Sydney R S等 [35] 对44名感染新冠病毒的死亡患者进行了尸检，并对其中11名死亡患者的中枢神经系统进行了广泛采样，结果显示，新冠病毒感染后在身体内广泛分布，并不局限于呼吸道。新冠病毒在感染早期就在呼吸道和非呼吸道组织中复制，包括大脑。新型冠状病毒对脑组织一定的损伤，神经元有部分的坏死缺失，脑血管周围也有炎症细胞的浸润。

2) 新冠病毒持续存在引发慢性炎症。Ramakrishnan R K等 [36] 在感染者的多种器官中检测到了新冠病毒的存在，因此这些器官有可能成为新冠病毒的栖息之所。此外，有研究发现新冠病毒的部分核酸序列可以整合到人的基因组中，而且整合到人体基因组中的新冠病毒片段能够正常转录 [37] 。Sydney R S [35] 报道，有1例患者在出现症状230多天后死亡，他的多个组织(包括大脑)中能够检测到持续存在的新冠病毒RNA。该研究显示新冠病毒能在人体内包括大脑长期存在。由于病毒的持续存在，引发了慢性炎症以及长新冠症状。

3) 炎症介导的间接损伤。新冠病毒感染人体后会触发免疫反应，中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等大量激活，进而释放大量炎症因子、细胞因子及趋化因子，如白细胞介素-6、白细胞介素-12、白细胞介素-15和肿瘤坏死因子-α，引起炎症风暴 [38] 。白细胞介素-6与COVID-19症状的严重程度呈正相关 [39] 。Klironomos有研究发现，新冠肺炎患者的中枢和外周神经系统均有广泛的血管和炎症受累 [40] 。细胞因子可影响血管通透性，引起水肿，从而对神经系统造成损害，引起精神症状。

4. 总结及展望

新冠大流行结束后，部分感染者新冠病毒转阴后出现疲劳、失眠、焦虑、抑郁等长新冠症状。当前全球多数人均已感染，后续的长新冠患者对于各国的医疗是一个比较严峻的挑战。由于目前对于长新冠的发病机制还没有完全阐明，各国科学家对于本病都在进行深入研究。作为长新冠的一个常见症状，失眠的发病人数多，合并焦虑、抑郁等心理疾患的比例高，但因为影响睡眠的因素较为庞杂，所以对于新冠后睡眠障碍的研究存在一定困难。本文总结了新冠病毒感染后引起的睡眠问题及可能的发病机制，但目前对于新冠睡眠障碍的机制研究还很有限，对于新冠具体影响哪个脑区出现失眠症状还没有明确结论，其致病机制研究仍是当前工作的重点。下一步需要多学科、多中心的联合来进一步深入了解其发病机制。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献