肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC)是一种起源于肝内二级胆管至肝内最小胆管分支的恶性肿瘤，源自胆管上皮细胞并表达胆管细胞标志物；ICC是原发性肝癌的一种类型，占原发性肝癌的10%~20%，以及胆管癌的20%~30% [1] 。ICC具有高度的侵袭性和转移性，其常见转移部位包括肝内、肺、骨等 [2] 。研究表明，骨骼是肝癌转移的第三大常见部位，占25%~37% [3] 。一旦肝癌患者发生骨转移，其2年生存率低于5% [4] 。然而，ICC患者发生骨转移且远处转移至扁桃体的情况极为罕见，目前尚无相关文献报道。

本文报道了一例ICC发生骨转移且远处转移至扁桃体的病例，通过详细描述其诊断和治疗过程，旨在提高对该病的认识，提升诊断的准确性，并探讨多学科治疗策略的重要性，以指导临床精准治疗。

患者，男，50岁，2023年7月因腰部扭伤就诊于当地医院行MR提示：胸11/12及腰2/3/4椎体病变，考虑骨肿瘤。后就诊于西安某医院骨科查脊柱MR：颈7椎体附件信号改变，胸、腰椎及附件多发信号改变，考虑转移瘤或骨髓瘤。遂于2023年9月7日在全麻下行“后路胸12，腰2椎体病变刮除，胸11~12、腰2全椎板减压，胸10、胸12、腰1、腰3内固定术”，术后病理：【骨病变切除标本】(胸椎)恶性肿瘤伴坏死。免疫组化结果示：CK7 (散在+)、CK2 (−)、TTF-1 (−)、NKX3.1 (−)、PSA (−)、PSAP (−)、Ki-67 (+，约35%)、Vimentin (+)、CDX2 (−)、Pax-8 (−)、Tg (−)、CK (AE1/AE3) (+)、p504S (部分+)、CD10 (+)、SATB2 (部分+)、SMARCA4 (+)、INI−1 (+)、S100 (−)、Pax-2 (−)、Brachyury (−)。外院基因检测(NGS组织)：PD-L1 cps95，TMB-L = 2.9 Muts/Mb，TP53、KEAP1突变。术后完善PET-CT示：肝左叶斑片状稍低密度影，邻近门静脉左支增宽，呈葡萄糖代谢异常增高，考虑肿瘤(肝内胆管癌？)伴门静脉左支癌栓形成，建议活检；脊柱多个椎体、附件、右侧肱骨、肩胛骨、胸骨以及多根肋骨、骨盆、双侧股骨溶骨性改变考虑转移癌，腹、盆腔未见明显肿大淋巴结；脑部显影正常。

术后于2023年10月、2023年11月给予“替雷利珠单抗200 mg + 吉西他滨1.6 g + 顺铂60 mg”方案化疗2周期。末次化疗结束1周后出现恶心、呕吐、乏力、纳差、精神异常、反应迟钝等症状，就诊于西安某医院，入院检查提示低钠(Na: 127.3 mmol/L)、病毒感染(基因检测：人疱疹病毒4型(EB病毒) 4条，人疱疹病毒6B型1条)，给予抗细菌(头孢哌酮钠舒巴坦钠 + 奥硝唑)、抗病毒(阿昔洛韦)、补钠、保肝、止痛等最佳对症支持治疗。

于2023年12月、2024年1月给予“替雷利株单抗200 mg + 仑伐替尼4 mg”免疫联合靶向治疗，并于2023年12月开始按期给予地舒单抗120 mg保护骨组织。2024年1月19日开始放疗，方案：GTV：影像可见左肝内占位，PTV：GTV均匀外扩5 mm，给予7野调强适行放疗，共48 Gy/16次。治疗后反复出现白细胞及血小板减少，给予对症治疗好转。2024年2月因肺部感染(支气管镜取肺泡灌洗液宏基因检测，结果：耶氏肺孢子菌11,094条，烟曲菌944条，2019新型冠状病毒31,856条，肺炎支原体14,454条)停止抗肿瘤治疗，给予抗病毒(复方磺胺甲噁唑 + 卡泊芬净 + 阿兹呋定片)、治疗支原体感染(莫西沙星)，并给予补钠、补钙、补充白蛋白、祛痰、平喘、营养支持等对症治疗。

2024年4月右侧肋骨出现疼痛，NRS评分7分，查CT示骨性胸廓多发骨转移，于2024年4月25日开始放疗，方案：针对右侧第3前肋、第6后肋转移灶行姑息减症放疗，共24 Gy/8次。2024年5月出现乏力明显、双侧肋骨疼痛、腰背部酸痛、双下肢无力等症状，检查提示肿瘤标志物较前减低，凝血功能异常，中度贫血，白细胞及血小板减少，白蛋白减低，CT平扫(颈胸腹部)：1) 肝左叶病变并门静脉栓子未见变化；多发骨转移；左侧肾上腺转移瘤增大，右侧肾上腺体部增粗；食管下段管壁略增厚大致同前。2) 鼻咽及口咽右侧壁增厚、会厌结构稍乱，口咽右侧-会厌谿软组织密度影，请结合喉镜；右侧甲状软骨骨质破坏并周围软组织包块，考虑转移( 图1 )。3) 双下肺多发条索灶、局限性肺组织膨胀不全，下叶范围增大；双肺多发微小结节，较前增多，建议密切观察；双侧少量胸腔积液；胸腰段椎体内固定术后改变。给予止痛(盐酸羟考酮缓释片)、补充白蛋白、升白细胞、升血小板、输悬浮红细胞改善贫血等最佳支持治疗。

2024年5月27日给予“替雷利株单抗注射液200 mg”免疫治疗，治疗后出现发热，痰培养检出肺炎克雷伯菌，给予抗感染(头孢哌酮钠舒巴坦钠)。5月28日喉镜下见舌根右侧可见不规则突起物，舌中后段不规则突起物，舌肿物活检病理诊断：(右侧舌根肿物、舌体中部肿物)极少量低分化腺癌，结合临床病史，考虑肝内胆管癌转移。患者及家属强烈要求放疗，给予定位后进行靶区勾画( 图2 )，计划给予36 Gy/16~18次，然而患者体力状态进行性下降，无法耐受抗肿瘤治疗。

2024年6月患者因癌症晚期、全身多发转移、呼吸衰竭、电解质紊乱、低蛋白血症、肺部感染、发热等致生命体征呈进行性下降，患者家属表示知情并理解疾病不良预后，拒绝一切抢救措施。于2024年6月20日患者死亡。

ICC发病率在世界范围内呈上升趋势 [5] [6] 。亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群 [7] 。我国ICC的年龄标准化发病率从1993~1997年的0.14/万人年升高至2008~2012年的0.63/万人年，平均每年升高11.1% [8] 。然而ICC的早期诊断非常困难，许多患者在确诊时已经是晚期。影像学检查和肿瘤标志物检测在ICC的诊断中具有一定的价值，但仍需多种检查手段综合应用以提高诊断的准确性 [9] 。

根治性肝切除术是目前最有效的治疗方法，但有研究表明ICC患者获得根治性切除的概率不足40%，即使获得根治性切除的机会，超过一半的患者在术后2年内复发，术后5年总生存率为20%~55% [10] 。因此，对于晚期ICC患者，综合治疗策略显得尤为重要。研究指出，ICC的诊断和治疗过程中多学科综合治疗(MDT)起到了重要作用，特别是在肝切除术后的放化疗、免疫治疗及靶向治疗方面 [11] 。

对于肿瘤不可切除或手术风险高的患者，新辅助治疗(如化疗、放疗)可以帮助缩小肿瘤，实现肿瘤原发病灶的降期，控制淋巴转移，提高R0切除率，从而降低复发风险、优化抗肿瘤治疗 [9] [12] 。一项超过4000例患者的队列研究表明，新辅助联合手术治疗较直接手术使死亡风险降低了23% [13] 。在手术方面，腹腔镜手术在早期ICC患者中表现出了良好的肿瘤学结局和术后恢复情况。有研究发现，由于腹腔镜检查发现了ICC隐匿性转移病变，排除了25%~36%的患者行不必要手术 [14] 。因此，高危患者(如多发性病灶、可疑血管浸润或腹膜转移)建议使用腹腔镜检查，可使患者获益。

本例患者在入院时已经有多处骨转移，骨转移患者预后极差。研究发现，初次就诊的肝癌骨转移发生率为4.29%，中位生存时间仅为3个月 [15] 。骨转移好发于躯干骨，这是由于成人躯干骨含红髓，在骨代谢过程中该处骨的细胞外基质可能促进肿瘤骨转移 [16] 。积极有效控制原发灶和转移灶可延长患者中位总体生存时间，且早期外科手术切除肝内病灶可明显减轻肿瘤负荷 [17] 。本病例中，患者先进行了椎体手术以缓解疼痛，术后进一步检查确诊为肝内胆管癌伴多处骨转移。由于已无法进行根治性肝内原发灶切除，因此术后使用综合抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫联合靶向治疗、放疗，尽可能控制病情。

ICC常见的转移部位包括肝内、肺、骨，其罕见转移部位仅在个案报道中发现有皮肤、脑转移 [17] 、骨骼肌转移 [18] 、结肠转移 [19] 、牙龈转移 [20] 等部位。在本病例中，患者终末期的CT平扫(颈胸腹部)显示双下肺多发条索灶、局限性肺组织膨胀不全，下叶范围增大，以及双肺多发微小结节。这些特征与肿瘤转移的特点相符，结合患者的病情，考虑为肺转移的可能性较大。因此，疑似肺转移的发现进一步凸显了ICC的高侵袭性和多样的转移路径。

此外，患者在终末期出现了罕见的扁桃体转移。喉镜检查发现舌根右侧和舌中后段有不规则突起，病理活检显示为低分化腺癌，结合临床病史诊断为转移性扁桃体癌。扁桃体癌主要为原发性，常来源于鳞状上皮，鳞状细胞癌常见，腺癌较少见，转移性扁桃体癌极为罕见。文献报道在1547例扁桃体肿瘤中，仅12例(0.8%)为转移癌 [21] ，且目前尚无ICC转移至扁桃体的报道。肿瘤转移至扁桃体的机制尚不明确，可能包括：1) 血源性转移：从门静脉循环经肝或肺到体循环，再经心脏到达扁桃体，这是最可能的途径；2) 淋巴转移：肿瘤细胞通过胸导管或颈淋巴结逆行转移；3) 神经丛转移：肿瘤细胞通过椎静脉丛血流绕过肺部到达头颈部；4) 支气管镜检查时癌细胞直接种植；5) 胃内容物反流导致的直接种植 [22] [23] 。本例ICC转移至扁桃体的机制尚不完全明确，但基于患者病情和文献分析，最可能的转移途径为ICC细胞通过血液循环系统转移至扁桃体。由于ICC肝内原发病灶邻近门静脉系统，肿瘤细胞可能通过门静脉循环进入体循环，绕过肝肺屏障，最终到达扁桃体。

ICC的综合治疗通常包括化疗、放疗和手术，但对于本例转移性扁桃体癌，现有的治疗手段均显不足且预后极差。有研究表明，在肺癌转移至扁桃体的病例中，姑息性放射治疗可减轻窒息风险，并提供持久缓解和改善生存率的潜在效益 [24] 。因此，放疗应被视为治疗转移性扁桃体癌的一种潜在有效方法。然而，由于本例患者已处于癌症广泛转移的晚期阶段，病情极为复杂，且身体状况已无法耐受放疗，最终决定终止治疗。

综上所述，多学科综合治疗在改善ICC患者预后和生存质量方面发挥了重要作用。本病例的治疗过程表明，即使在晚期阶段，综合治疗策略仍能在一定程度上延缓病情进展，改善患者生活质量。然而，由于ICC具有高度侵袭性和多样的转移途径，早期诊断和个体化治疗策略显得尤为重要。本病例提醒临床医生在评估可疑的扁桃体增大时，须警惕其可能是其他部位原发性恶性肿瘤的表现。对于ICC的诊断和管理，需考虑更广泛的转移可能性，应将口咽部检查纳入常规，加强病史询问，进行全面体格检查，以避免漏诊。

^*通讯作者。