射血分数保留的心力衰竭(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF)是心力衰竭的一种亚型，在心力衰竭患者中所占比例接近50%。流行病学调查显示，我国住院HFpEF患者出院后1年全因再住院率和心衰再住院率分别为22.2%和13.6%，1年全因死亡率和心血管死亡率分别为8.5%和3.1%，HFpEF已经成为威胁人们身心健康的重要疾病之一 [1] 。近年来，HFpEF与线粒体功能的关系越来越受到关注。线粒体是心肌细胞内的重要细胞器，是维持心脏功能的关键 [2] 。线粒体动力学的保持是心肌细胞能量供应的重要机制。因此，通过探索线粒体动力学的机制及其与HFpEF的关系对于HFpEF的治疗具有重要的意义。

线粒体是细胞内能量代谢的主要场所，它通过氧化磷酸化过程产生ATP，提供必要的能量供应。线粒体经历生物发生、裂变、融合、线粒体自噬等连续过程，维持细胞内线粒体的形态、质量、数量和分布以及线粒体功能。通过调节线粒体动力学，可以实现清除受损成分，以防止细胞进一步损伤。维持线粒体动力学平衡对于线粒体最佳功能和细胞命运至关重要。研究表明，裂变通过消除受损或功能失调的线粒体来促进线粒体质量控制，并促进面临严重细胞应激的细胞凋亡，而融合则有利于线粒体之间线粒体内内容物的混合和交换 [3] 。此外，线粒体自噬对于线粒体的质量控制和通过选择性清除受损线粒体来抑制促凋亡蛋白的释放是必不可少的 [4] 。近年来，线粒体动力学在HFpEF领域备受关注。越来越多的研究表明，线粒体动力学障碍与HFpEF的发生发展密切相关 [5] 。深入研究线粒体动力学在HFpEF中的作用，有利于揭示HFpEF的发病机制，并为开发针对性治疗策略提供理论基础。

线粒体作为细胞的“动力工厂”，其形态结构的改变直接影响着心肌细胞的能量代谢和心功能。在HFpEF患者中，心肌线粒体的形态结构发生了显著的变化。Dan等人 [6] 通过建立一种新型“二次打击”HFpEF小鼠模型，发现HFpEF小鼠心脏组织中呈现出明显的线粒体排列紊乱、分节和线粒体嵴肿胀的特征，导致线粒体功能受损。另外一项研究发现，HFpEF患者心肌组织中线粒体不仅出现数量增加，形态变小，还出现线粒体碎片化现象。线粒体是心脏能量代谢的核心，其形态结构的异常直接导致能量产生不足和细胞功能的下降 [7] 。线粒体这种形态结构的改变还可以显著降低心肌的收缩力和耐受力，加剧心衰的进程。因此，心肌线粒体形态改变在HFpEF的进展中扮演者重要角色。除此之外，骨骼肌线粒体病理学在HFpEF患者群体功能能力下降和运动期间峰值耗氧量降低中同样发挥着重要作用 [8] 。Sacnaliss等 [9] 通过从HFpEF患者骨骼肌纤维束中，发现线粒体功能障碍是HFpEF的骨骼肌代谢异常的基础，并与严重运动不耐受的多种客观指标有关。骨骼肌是运动的主要执行者，其线粒体的功能状态直接影响着患者的运动能力和生活质量。这些线粒体异常共同影响着HFpEF心脏功能和运动能力，进一步探索线粒体功能障碍在HFpEF中的具体机制，并寻找有效的干预手段，有助于延缓疾病的进程并提高患者的生命质量。

近年来，靶向线粒体动力学治疗HFpEF策略是一个备受关注的研究领域。线粒体动力学在HFpEF中扮演重要角色。目前，已有一些研究通过调节线粒体动力学的过程来改善HFpEF进展。

首先，DRP1-FIS1轴是线粒体分裂过程中的一个重要调节机制，在多种心血管病理情况下，DRP1-FIS1轴被激活，导致线粒体过度碎片化。研究表明，对脂多糖诱导的心功能障碍小鼠模型进行P110治疗可恢复线粒体连接并挽救线粒体碎片，并改善心脏功能降低死亡率 [25] 。因此，针对线粒体功能和形态异常的治疗可能成为治疗心血管病理的一种新策略。其次，线粒体在心肌细胞中的位置和迁移状态对于心肌功能至关重要。小RNA干预作为一种调节基因表达和细胞功能的方法，可能通过调节与线粒体相关的基因表达或信号通路，影响线粒体的迁移和功能，进而改善心肌功能并减轻心脏纤维化 [26] 。因此，靶向线粒体迁移可能为HFpEF等心血管疾病的治疗带来新的希望。另外，线粒体自噬在心血管疾病中可能发挥着重要的保护作用。Tong等 [27] 发现通过药物使用增加线粒体自噬可以明显降低代谢异常状态下的左室收缩功能障碍。因此，靶向增加线粒体自噬，有利于改善心脏功能。最后，研究表明，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通过直接磷酸化 PGC1-α 的产生可以诱导线粒体生物合成 [28] 。目前许多疗法间接靶向 AMPK并具有心脏保护作用，尤其是二甲双胍，似乎可以在动物模型中减少心力衰竭的进展 [29] 。除上述外，近年来研究发现，抗氧化剂N-acetylcysteine能够减轻HFpEF患者心肌线粒体氧化应激，改善线粒体功能，并且在小鼠模型中显示出降低心肌肥大和纤维化的效果 [30] 。心磷脂过氧化酶抑制剂(MPT131)能靶向线粒体内膜与心磷脂结合，显著增加线粒体复合物的酶活性，从而改善线粒体功能 [31] 。这些研究为靶向线粒体动力学治疗HFpEF提供了一些新的思路和证据，但仍需进一步的临床研究验证其安全性和有效性。

目前，随着人口老龄化加剧和对心力衰竭复杂性认识的不断深化，HFpEF逐渐成为人们关注的研究热点。由于HFpEF的发病机制复杂多样，一些药物被认为对HFpEF具有一定的疗效，但是它们的安全性和有效性仍然存在一些限制和挑战。近年来，线粒体作为细胞内能量生产的主要场所，在心血管疾病中的作用受到广泛关注，通过进一步研究线粒体动力学与HFpEF的关系有利于深化对HFpEF病理生理机制的认识，进而为HFpEF治疗策略的开发提供更精准的靶点。

^*通讯作者。