Anti-Tumor Mechanism of Ropivacaine and Application of Controlled Release System
The mortality rate of malignant tumors continues to rise annually, posing significant and unpredictable impacts on human life. Currently, the mainstay of treatment for malignant tumors involves surgical resection, coupled with radiotherapy, chemotherapy, and other modalities. Nonetheless, challenges such as tumor recurrence and metastasis persist. Perioperative surgical interventions and anesthesia can influence tumor prognosis through a range of factors, including alterations in the local tumor microenvironment, elevation of inflammatory and stress levels, and suppression of the immune system, all of which can contribute to the progression of malignant tumors and increase the risk of postoperative tumor recurrence and metastasis. Recent research has revealed that ropivacaine (Ropivacaine, RVC) can impact tumor progression through various pathways, inhibiting tumor activity and metastasis. This review aims to provide a comprehensive overview of the effects of ropivacaine on tumors and the application of drug delivery systems, particularly exploring the role of perioperative ropivacaine and its controlled release system in tumor management.
Ropivacaine
恶性肿瘤是我国的重大公共卫生问题,对我国居民的身体健康、国民经济和社会发展造成了巨大负面影响。据相关统计,2020年中国恶性肿瘤新发病例数和死亡病例数约为457万和300万,占据该年全球癌症发病和死亡总数的23.7%和30.2%,高于该年中国人口占全球人口总数比例的18.6%
细胞周期进展是癌症的标志之一,细胞周期蛋白(Cyclin-D1, Cyclin-E, Cyclin-B2),作为细胞周期的关键调节因子,在不同的癌症中出现失调,包括乳腺癌,食管癌,膀胱癌,皮肤癌和肺癌
罗哌卡因可以抑制肿瘤细胞的转移和侵袭,T. Piegeler等
基质金属蛋白酶(Matrix-metalloproteinases, MMP)是癌细胞侵袭、转移的关键,恶性细胞释放的MMPs可降解细胞外基质并破坏基膜,从而使癌细胞能够出入循环系统,促进肿瘤的生长和转移。Tnf-α诱导的恶性细胞表达MMPs是src依赖的,罗哌卡因能显著抑制NCI-H838非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中MMP-9分泌,并通过介导tnf-a诱导的Akt、FAK (focal adhesion kinase)和caveolin-1活化/磷酸化,减弱src依赖性炎症信号事件从而进一步抑制肿瘤侵细胞袭
近年来,越来越多的研究表明自噬与肿瘤的关系。自噬包括几个连续的步骤:起始、膜成核、延伸以形成自噬体(成熟),以及与溶酶体融合形成自噬溶酶体以降解和再循环。罗哌卡因通过诱导自噬介导细胞毒性,以剂量依赖的方式增加了MDA-MB-231细胞中LC3B II (微管相关蛋白1轻链3B II,即自噬延伸标志物)/I的比例,诱导肿瘤细胞凋亡,同时抑制细胞增殖,发挥显著抗肿瘤效果
尽管传统的抗肿瘤药物具有杀死残留肿瘤细胞的功效,但也已知与许多副作用相关,如恶心、呕吐和免疫抑制,这些副作用可以抵消其抗肿瘤活性的益处并限制化疗的疗效
手术打击和麻醉药物的使用会引起涉及免疫系统、内分泌系统和自身代谢反应的改变,包括应激激素的增加和免疫功能的抑制,机体下丘脑–垂体–肾上腺轴和交感神经系统激活,增加免疫抑制细胞因子及其可溶性,进一步造成肿瘤的淋巴和血液扩散。临床常用的麻醉药可分为局部麻醉药和全身麻醉药,全身麻醉药包括吸入麻醉药和静脉麻醉药。而含氟醚的吸入麻醉药在作用于中枢神经系统受体产生麻醉、镇静作用的同时,还对位于免疫细胞表面的受体如Ca2+/Mg2+离子通道蛋白、Toll样受体(Toll like receptor; TLR)、整合素亚基β2 (integrin beta-2; ITGB2)、Ras1蛋白(Ras-proximate-1; Rap 1)等产生定向作用,促进免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞等脱颗粒,从而降低其对肿瘤细胞的杀伤能力,抑制抗肿瘤作用
炎症可导致血管渗出增加、血管内皮通透性增加,从而利于肿瘤细胞转移形成新转移灶
罗哌卡因单次应用约只能提供2~4小时的有效麻醉。此外,其潜在的中枢神经系统和心血管系统毒性也是其应用的一个局限性,近年来,有各种研究尝试将罗哌卡因同其他材料结合构建药物递送体系,以期实现药物递送系统的缓释、长滞留时间、环境响应、高效渗透等功能
目前,恶性肿瘤仍然给世界各地的医患造成了巨大的困扰,严重威胁着人类的健康。手术创伤引起的炎症和疼痛等造成过度应激反应以及常规肿瘤治疗的耐药性等问题均会导致恶性肿瘤治疗效果无法达到预期或复发。因此开发新的肿瘤治疗药物或者综合治疗显得至关重要。罗哌卡因作为临床上使用广泛的局部麻醉药,近年来越来越多的研究发现罗哌卡因对肿瘤细胞的活性具有显著的抑制效果。因此进一步了解罗哌卡因具体的抗肿瘤作用机制,有利于提高恶性肿瘤患者的治疗效果。综上所述,罗哌卡因的抗肿瘤作用机制可能有以下几点:第一,罗哌卡因通过调控多种miRNA及其下游信号通路和靶点阻滞细胞周期、下调细胞周期蛋白的表达来并抑制肿瘤细胞的增殖。第二,罗哌卡因通过抑制钠离子通道活性抑制肿瘤细胞侵袭,并通过抑制src蛋白酪氨酸激酶活性,减少其调节内皮细胞通透性的改变,抑制基质金属蛋白酶分泌破坏基膜,减弱炎症信号时间以抑制肿瘤细胞侵袭。第三,罗哌卡因通过诱导细胞自噬及线粒体损伤及铁死亡途径促进肿瘤细胞死亡,并通过PI3K/AKT信号通路加速细胞凋亡。此外,罗哌卡因通过对细胞线粒体膜电位的负性调节,诱导线粒体功能障碍,造成细胞内活性氧(reactive oxygen species; ROS)水平的增多,减弱了癌细胞维持氧化还原反应平衡的能力,使肿瘤细胞在面对外来因素诱导氧化应激失衡时易于发生损伤甚至死亡。第四,罗哌卡因的抗肿瘤作用可能还与其镇痛效果导致应激和炎性反应水平的降低,从而减少手术刺激和一些全身麻醉药物对的免疫抑制有关。罗哌卡因还可通过协同作用提高肿瘤药物治疗效果并逆转癌症耐药等方式发挥抗肿瘤作用。最后,越来越多的研究者通过开发药物递送体系,使用不同的材料负载罗哌卡因以改善其生物利用度及其药代动力学,实现罗哌卡因的缓释、靶向应用。
罗哌卡因的抗肿瘤机制复杂且受多种外在因素影响,目前尚未完全研究清楚,药物递送体系也还在初步研究阶段,其高通量筛选、载体材料长期安全性及稳定性、载药效率低等问题有待进一步改善。但罗哌卡因对恶性肿瘤细胞的抑制效果及改善肿瘤患者的预后是确实的。因此,有待进行更多的研究以明确其抗肿瘤机制及制备性能更优良的药物缓释体系,以期为罗哌卡因在恶性肿瘤患者治疗中的应用提供帮助。
项目名称:双级脑靶向NEP1-40纳米粒调控脑卒中后小胶质细胞功能极化状态及分泌外泌体控制神经炎症的神经保护机制研究。项目编号:2023-JC-YB-658。
*通讯作者。