先天缺牙是一种牙齿数量异常的疾病，其根据缺牙的数目，分为牙缺失和全口无牙症 [1] 。先天缺牙的发病与遗传因素和环境相关。目前最受支持的理论认为，作为一种遗传病，先天缺牙遵循多基因遗传的模式，而环境因素，如感染、药物、放射、创伤、环境污染和牙胚发育营养不良等对基因表型的表达也可产生一定影响 [2] [3] 。但是其机制尚不明确，仍有待于进一步研究。

孟德尔随机化作为一种流行的遗传流行病学研究设计方法，将遗传变异作为工具变量，直接检验暴露因素与结局事件是否存在因果关系 [4] 。相比其他研究方法，孟德尔随机化可有效避免混杂因素和反向因果关系的干扰 [5] 。随着GWAS数据库的公开，在口腔学领域，孟德尔随机化研究相对较少，仅有个别报道称牙周炎与高血压病存在因果关系 [6] ，尚未对先天缺牙与摄入补充剂的关系开展研究。本文利用双样本孟德尔随机化方法探讨先天缺牙与补充剂摄入的关系。

在补充剂摄入与先天缺牙的因果关联分析中，钙、鱼油、葡萄糖胺、铁、硒和锌等可作为暴露因素候选集。只有铁补充剂的IVW结果表明P < 0.05，OR值为3.9E−07，95%的置信区间为4.7E−12~3.2E−02，P = 0.011 ( 表2 )，表明铁补充剂是个保护因素，其他几种补充剂的IVW均P > 0.05，表明与先天缺牙没有因果关系。

IVW和MR Egger回归显示P > 0.05，表明结果没有异质性( 表3 )；Egger回归分析基因多效性，所得P > 0.05，说明没有多效性( 表4 )，结果不存在偏倚。

续表

表5 对补充剂摄入和先天缺牙进行反向MR，所得结果先天缺牙与钙、鱼油、葡萄糖胺、铁、硒和锌等补充剂摄入没有因果关系(P > 0.05)。

Leave-one-out法对因果效应进行敏感性分析，逐个剔除SNP，所得效应值与IVW的合并值相近( 图1(A)~(B) )，这说明剔除任一SNP不会对分析结果产生显著影响，说明MR分析结果稳定可靠。5种分析方法的异质性检验表明，该分析不存在异质性( 图2(A)~(B) )。

本研究采用孟德尔随机化探讨补充剂摄入与先天缺牙的因果关系。结果表明，铁补充剂摄入与先天缺牙存在因果关系，且摄入铁补充剂是先天缺牙的保护因素。另外，其他几种补充剂的摄入，如钙、鱼油、葡萄糖胺、硒和锌等与先天缺牙没有因果关系。

牙齿的发育需要蛋白质、维生素及矿物质(如钙、磷、镁、氟)。维生素C缺乏可导致先天缺牙、牙槽骨萎缩、牙龈容易出血、牙龈水肿等情况 [7] - [9] 。维生素A缺乏可导致牙齿生长延迟、牙齿发育不良 [10] 。体内缺氟时，牙齿容易发生龋齿，而缺钙容易发生牙齿稀疏，并且牙缝超过齿宽等 [11] 。另外，钙 [12] 、鱼油 [13] 、葡萄糖胺 [14] 、硒 [15] 和锌 [16] 等摄入或摄入不足也被报道与牙齿发育不全或发育异常有关。这些结论的得出多基于回顾性分析，包括病例对照和横断面研究。但回顾性研究难以均衡多种混杂因素，导致证据级别不够高。此外，研究样本量多有限，且纳入群体并不能反映整个人群，有一定的倾向性。本研究选用GWAS数据库，样本量大，且无性别倾向 [17] 。

本文的优点主要在于：1) 孟德尔随机化模型控制了混杂因素(confounding factors)，及逆向因果关系的影响，在观察性结果的基础上进行可靠且准确的因果效应评估。2) 该随机化模型所采用的GWAS数据集，样本量大，更能提高检验效能和结果的可靠性。3) 本文采用双向孟德尔随机化，较单向的孟德尔随机化更为合理、科学。证明了摄入铁补充剂是先天缺牙的保护因素。

我们的研究也同时存在一定的局限性。本研究所得数据均源自GWAS数据库，来源于欧洲人群，尚未在不同人种之间开展。再者，尽管我们采用最大规模的数据，但后续研究仍需要进一步扩大样本量，以便获得更准确的因果关系评估。

综上所述，对于欧洲人群，孟德尔随机化分析结果表明摄入铁补充剂与先天缺牙存在因果关联，并且摄入铁补充剂是先天缺牙的保护因素。而钙、鱼油、葡萄糖胺、硒和锌等的摄入与先天缺牙没有因果关系。

中国牙病防治基金会(爱笑少年A2021-056)。