The Involvement and Role of Vasoactive Peptides in the Occurrence and Development of Autoimmune Diseases
Vasoactive intestinal peptide (VIP) is a neurotransmitter primarily found in the central nervous system and the enteric nervous system. In the enteric nervous system, it is predominantly released by enteric neurons. It serves as both a gastrointestinal hormone and a neuropeptide with various functions. VIP holds therapeutic potential for several autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and Sjögren’s syndrome. This article summarizes the involvement and effects of VIP in the occurrence and development of multiple autoimmune diseases, providing new insights for the treatment of the aforementioned conditions.
Vasoactive Intestinal Peptide
1969年,人们首次发现在哺乳动物肺部存在一种具有血管扩张能力的肽类物质,并从猪的十二指肠组织中成功分离出这种多肽,因可以扩张血管,将其命名为血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide, VIP)
自身免疫性疾病是指机体的免疫系统错误地攻击和破坏正常组织和器官,导致炎症和组织损伤的一类疾病。多种神经肽在自身免疫性疾病的发生发展中具有重要作用。生长抑素(Somatostatin, SOM)可抑制类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)发展,临床研究表明SOM类似物奥曲肽可明显改善类风湿性关节炎患者的临床症状
RA是一种慢性炎症性自身免疫疾病。主要病理特征为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成和软骨破坏,最终导致不可逆的关节强直畸形和功能丧失
早期RA患者血清中VIP水平很低,且血清VIP水平与疾病严重程度呈负相关,提示VIP可作为早期RA患者的预后指标,即患者血清中VIP水平越低,预后越差
CIA小鼠腹腔注射VIP能够降低关节炎的发生率,减轻关节组织中炎性细胞浸润和软骨破坏,降低血清中IFN-γ水平,升高IL-4水平
VIP可显著抑制TNF-α诱导的RA患者滑膜组织成纤维细胞IL-6表达
RA患者血清中VIP水平与疾病发展密切相关,VIP可改善RA的疾病症状,其机制与抑制促炎因子的释放和调节T细胞平衡有关。
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn′s disease, CD)。UC是一种主要累及直肠、结肠黏膜及黏膜下层的慢性炎症性疾病,CD的病变部位可累及全消化道,一般呈节段性分布,病程多反复发作,迁延不愈,主要临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻,可伴有发热、营养障碍等肠外症状
IBD患者的肠道中含VIP的神经纤维丰度与健康人群相比明显降低,且神经纤维丰度下降的变化与疾病的严重程度呈正相关
在葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt, DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中,VIP敲除小鼠比野生型小鼠的疾病症状更严重,补充VIP后减轻小鼠疾病症状。此外,VIP还能维持结肠上皮屏障结构,促进结肠炎期间的上皮屏障修复,维持肠屏障稳态
IBD患者肠道中VIP的神经纤维丰度和血清中VIP水平较健康志愿者相比明显降低,VIP敲除小鼠表现出疾病加重。VIP对多种动物模型均有改善作用,其机制与维持肠屏障稳态、抑制促炎因子释放和调节T细胞平衡有关。
干燥综合征(sjogren’s syndrom, SS)是一种累及唾液腺、泪腺等外分泌腺和其他器官的慢性炎症性自身免疫性疾病,临床表现除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外,尚有多系统损害的症状
与健康人群相比,SS患者在唾液腺泡和唾液管中含VIP的神经纤维缺失,且在患者唾液萎缩腺泡中VIP的结合位点消失
与健康志愿者相比,SS患者表现出病灶处神经纤维缺失。VIP可以显著改善NOD小鼠疾病症状,其机制与抑制促炎细胞因子释放、减轻炎性细胞浸润和T细胞平衡有关。
多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病,免疫系统在疾病的发生发展中具有重要作用。神经纤维外包裹有髓鞘,免疫系统错误地攻击髓鞘,导致神经功能受损,影响神经信号的正常传递,出现疾病症状。MS常累及大脑、脊髓白质、皮质下结构、脑干、小脑和视神经,如果不进行及时有效的治疗,最终可导致患者肌肉协调性丧失,视功能丧失
MS患者血清中VIP水平较健康人群明显降低
MS患者血清中VIP水平降低,VIP可显著改善EAE小鼠疾病症状,其机制与抑制促炎细胞因子释放和调节T细胞平衡有关。
I型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病,免疫系统错误的攻击胰腺中产生胰岛素的细胞,导致胰岛素缺乏,引起血糖升高
VIP的商品名为Aviptadil,已在临床上成功用于肺动脉高压和结节病的治疗。然而,VIP在临床中发挥的治疗作用远远不及预期。主要原因包括:1) 靶向性差,能够与不同的GCPR结合,易引起不良反应;2) 易被蛋白酶降解
VIP或其受体的差异表达体现在许多自身免疫性疾病的发病进程中。在早期RA患者和活动期RA患者的外周血单核细胞(PBMC)中,VPAC1表达降低
*通讯作者。