糖尿病常伴有糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的发生，共同作用损伤足细胞 [14] 。一方面，高糖环境可引起的肾小球高压力、高滤过状态，可直接损伤足细胞。同时，高脂可导致细胞结构及功能的损伤，诱导足细胞凋亡；另一方面，足细胞为胰岛素敏感细胞，足细胞上正常的胰岛素信号传导被破坏是DN发生发展的病理分子机制之一 [3] [15] 。有研究表明，DN患者的糖脂代谢异常程度与患者肾功能损伤程度一致 [16] ，因此改善糖脂代谢及胰岛素抵抗，保护足细胞，对延缓DN进程具有重要意义。研究发现，AS-IV能够抑制肝脏的糖原磷酸化酶和肝葡萄糖-6-磷酸酶的活性，抑制肝糖原的分解和葡萄糖的氧化，从而降低糖尿病小鼠的血糖、甘油三酯和胰岛素水平 [17] 。范愈燕及其团队同样发现AS-IV改善了糖尿病大鼠的糖耐量异常，并对其肾内皮质的氧化因子变化也有所改善，说明AS-IV的肾脏保护机制可能与降糖和抗氧化作用有关 [18] 。胡彩虹等的研究显示，APS可以促进细胞分化、启动脂联素的分泌，并且能够使二脂酰甘油–蛋白激酶C活性下降，Na⁺-K⁺-ATP⁺酶活性增加，从而改善老年糖尿病大鼠存在血糖血脂代谢异常 [19] 。

足细胞损伤是DN进展的关键环节，而氧化应激是介导DN足细胞损伤的重要机制。高糖环境、人体内氧化作用过强或抗氧化作用低下，会造成体内活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)产生过多，大量氧化中间产物产生，然后通过一系列的信号转导途径，导致肾足细胞损伤，诱导肾结构和功能的紊乱，导致DN的发生 [20] 。实验显示，AS-IV对高糖诱导的足细胞损伤具有一定保护作用，可以使足细胞内丙二醛(Malondialdehyde, MDA)含量下降，超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)活性升高，其机制可能与AS-IV下调由氧化应激引起的足细胞整合素连接激酶(Integrin-Linked Kinase, ILK)系统的表达有关 [21] 。Gui等通过实验同样证实通过下调Bax (促凋亡)蛋白和增加Bcl-2 (抗凋亡)蛋白的表达以及抑制caspase-3活化，AS-IV能显著减少HG诱导的足细胞凋亡和ROS产生 [22] 。此外，Xing及其团队的研究显示，AS-IV还可能通过激活PPARγ-Klotho-FoxO1信号通路抑制氧化应激，从而减弱足细胞凋亡 [23] 。另外，实验显示，APS能明显抑制DM大鼠的氧化应激，降低肝组织中的脂质沉积，从而控制动物的血糖，这可能与抑制Wnt1信号的传导有关 [24] 。 综上，黄芪的主要活性成分可通过激活PPARγ-Klotho-FoxO1信号通路、抑制Wnt1信号的传导、下调足细胞ILK蛋白的表达、平衡Bax蛋白与Bcl-2蛋白和抑制caspase-3活化等途径抑制氧化应激，阻止足细胞凋亡。

在DN的形成和发展过程中，肾脏炎症起到了至关重要的作用。DN患者中炎症因子水平显著升高，并通过多种途径激活体内炎症反应，促进足细胞产生大量的炎性因子，导致足细胞炎性损伤 [25] 。实验发现，AS-IV能够显著降低大鼠肾脏中AGEs、IL-1β、IL-18表达和纤维化指标水平，证明AS-IV可能通过抑制大鼠肾脏中炎症相关基因的表达来改善DN的严重程度 [26] 。Feng等从实验中获得的数据表明，AS-IV通过抗NLRP3炎症小体介导的炎症改善了DN小鼠的肾功能和足细胞损伤 [27] 。APS则能够下调炎性反应因子IL1β和IL18表达，抑制DN大鼠的TLR4/NF-κB信号通路活性，改善DN肾组织损伤 [28] [29] 。

EMT是上皮细胞向间充质细胞转分化，使其失去标志性上皮特征的过程 [30] 。研究表明，在高糖诱导的DN动物模型和细胞模型中，足细胞上皮细胞标志物Nephrin特异地表达于足细胞，而间充质细胞标志物Desmin异常高表达是EMT的标志之一。当其表型发生改变后，可直接或间接造成肾小球滤过屏障受损及肾脏纤维化 [31] - [33] 。研究发现，AS-IV可抑制高糖诱导的Desmin表达增加，上调足细胞Nephrin表达，提示AS-IV可抑制高糖诱导的EMT，维持足细胞形态，保护肾小球滤过屏障 [34] [35] 。多项研究也表明，APS的肾脏保护作用与刺激肾小球足细胞Nephrin表达、降低Desmin表达有关 [36] [37] 。

内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)是在多种病理条件导致ER的内稳态失衡，激活未折叠蛋白反应(UPR)介导的3条IRE1、PERK和ATF6信号通路 [38] 。足细胞中内质网容量大，合成代谢或分解代谢活性水平高，易受内质网应激的影响，从而导致肾足细胞损伤 [39] 。王蕊花等通过体外实验发现，AS-Ⅳ可通过调控IRE-1α信号通路，减轻内质网应激程度，进一步抑制炎症反应，发挥足细胞保护作用 [40] 。Chen等的研究也发现，AS-IV对内质网应激诱导的糖尿病小鼠足细胞凋亡的保护作用与抑制PERK-ATF4-CHOP通路有关 [41] 。体内Ca²⁺平衡失调亦可引发ERS和UPR的激活，Guo等发现AS-IV抑制了DN小鼠肾脏肌质网钙离子ATP酶表达，调节细胞内Ca²⁺稳态，抑制UPR和ER应激介导的凋亡途径的激活，同时在体内和体外显著减少足细胞凋亡 [42] 。以上表明黄芪的主要化学成分AS-Ⅳ能够通过调控IRE-1α、PERK-ATF4-CHOP信号通路及调节细胞内Ca²⁺稳态减轻内质网应激程度，从而发挥足细胞保护作用。

自噬是真核生物中一种进化上高度保守的、用于降解和回收利用细胞内生物大分子和受损细胞器的过程 [43] 。肾脏足细胞具有较高的自噬基础水平，糖尿病状态下足细胞的自噬受到抑制，促进了足细胞损伤 [44] 。这表明基础自噬在维持足细胞稳态方面起着至关重要的作用。Wang及其团队观察到AS-IV可能通过调节SIRT1-NF-κB通路和自噬激活来抑制葡萄糖诱导的小鼠足细胞损伤 [45] 。Guo等证明AS-IV在DN发展中表现出显着的肾保护作用，其保护作用与通过AMPKα激活增强自噬有关 [46] 。APS则可通过激活Sirt1/FoxO1通路恢复HG介导的足细胞自噬抑制 [47] 。由此可见，黄芪活性成分可通过调节SIRT1-NF-κB、AMPKα及Sirt1/FoxO1通路来激活自噬，保护足细胞。

足细胞与GBM的黏附受损可能导致足细胞从GBM脱离，这是导致DN的一种早期机制 [11] 。高糖培养的足细胞，其α3、β1整合素表达水平明显降低，提示这可能是导致足细胞黏附能力下降的主要机制 [48] 。实验发现，AS-Ⅳ干预后可以增强足细胞与GBM黏附的能力，改善足细胞足突融合及蛋白尿，其机制可能与上调α3、β1整合素表达水平、降低α-actinin-4表达水平和ILK抑制有关 [48] [49] 。李佑生及其团队的实验也表明，黄芪多糖可通过提高α3、β1整合素表达水平，改善高糖损伤足细胞的黏附能力，从而达到防治糖尿病肾病蛋白尿的作用 [50] 。另一方面，AS-IV还可能通过抑制FAK磷酸化过程改善高糖环境下足细胞的黏附能力 [51] 。