妊娠呕吐，是大多数孕妇在怀孕早期经历的不适症状，主要临床症状为食欲不振、恶心、头晕、乏力等主要以呕吐为主的孕期反应。多数患者不用处理可自行恢复，少数孕妇呕吐反应持续时间较长，可发展为妊娠剧吐，引发水电解质紊乱、酸碱平衡失调、甚至诱发妊娠期Wernick’s脑病进而危及生命 [1] 。其确切原因尚未完全明了，可能与多种因素有关。比如遗传因素、胎盘因素、雌孕激素变化、胃肠蠕动障碍、幽门螺旋杆菌感染、焦虑、抑郁以及生活环境，社会因素等 [2] [3] 。GDF15与女性妊娠呕吐之间的相关性研究近年来取得了显著的进展。GDF15作为一种作用于脑干的激素，被证实与妊娠期恶心呕吐(NVP)及其最严重形式——妊娠剧吐(Hyperemesis Gravidarum, HG)有关。

本文综述GDF15与女性妊娠呕吐之间的相关性研究，梳理其发展脉络，并展望未来研究方向。

GDF15于1997年首次被发现，属于转化生长因子β (Transforming Growth Factor-β, TGFβ)超家族的成员之一，是由活化的巨噬细胞分泌的二聚体蛋白，其结构归纳为人类cDNA，转录过程于胎盘中高表达 [4] 。GDF15是一个约40 kDa的单体前体蛋白，在二聚化(Dimerize)后被裂解，产生约30 kDa的成熟二聚体，随后以未知的机制分泌 [5] 。循环GDF15在体内的表达随着年龄的增长而变化，目前GDF15被认为是衰老的可靠生物标志物 [6] ，其在百岁老人中达到约3~5 ng/mL的水平 [7] 。由于在胎盘中的高表达，因此妊娠期间循环GDF15的表达非常强烈，在妊娠晚期可高达60~70 ng/mL [8] 。研究发现妊娠恶心呕吐及妊娠剧吐患者血清GDF15明显高于非妊娠恶心呕吐或非妊娠剧吐女性，Fejzo等 [9] 比较了孕12周的妊娠剧吐患者与非妊娠剧吐女性的血清GDF15水平，发现妊娠剧吐患者GDF15水平显著升高，而随着症状缓解，这一差异在2组间消失，提示GDF15过高与妊娠剧吐患者的临床症状之间存在一定联系。

地中海贫血(Thalassemia)是一种珠蛋白链(Globin Chain)比例失衡的遗传性疾病，会引起GDF15水平终生升高。有研究对于至少一次怀孕并活产的β-地中海贫血妇女进行了调查，并将结果与种族和年龄相匹配的非地中海贫血妇女进行了比较。结果显示，在地中海贫血妇女中，NVP症状的患病率明显较低，只有大约5%的地中海贫血妇女报告有恶心或呕吐，而对照组中有超过60%。所以研究推测，这种高水平GDF15可能会降低发生恶心和呕吐的风险 [10] (可能与孕妇长期暴露于高水平应激状态有关)。孕妇胎盘中的GDF15水平随着妊娠进展而增加，与恶心和呕吐的发生密切相关。研究表明，GDF15可能通过调节食欲和恶心来影响孕吐，其作用机制部分通过调节GFRAL受体(仅在脑干中表达)实现 [11] 。此外，高脂饮食可以导致GDF15水平上升，并可能通过诱发条件性味觉厌恶来增加恶心和呕吐的发生 [12] 。最后，一些研究表明，GDF15可能通过与COX通路(环氧合酶COX催化花生四烯酸转化为前列腺素PG的通路)相互作用，特别是与前列腺素E2 (PGE2)的相互作用 [13] ，参与孕吐的调节，尽管其与COX通路的确切关系尚需进一步研究。总的来说，GDF15通过多种途径参与孕吐的发生，包括调节食欲、恶心反应以及与其他生物分子的相互作用。

女性怀孕期间，GDF15的表达水平会发生显著变化。Fejzo等 [10] 在一项独立的孕妇队列研究中发现，在妊娠中期测量的孕妇体内循环GDF15的水平，与那些没有恶心或呕吐的孕妇相比有所升高。该研究证明了母体血液循环中较高的GDF15循环水平与NVP和HG的风险增加有关。

GDF15在妊娠呕吐中的作用机制尚不完全清楚，但已有一些研究提出了可能的途径。有研究表明认为，GDF15可作为人类进化的一种信号，向大脑传递外界环境压力，从而回避了与外界环境压力的再次接触 [14] 。该研究解释了为什么在某些高等哺乳动物的胎盘内，在孕早期进化表达出大量的GDF15，会导致母亲经常会有恶心呕吐现象 [15] 。也有研究认为，GDF15的强烈表达可以通过调节食欲，进而保护母亲和胎儿回避食源性疾病和毒素，从而在进化过程中，极大地保证了母胎的存活率，由于孕早期母体的免疫抑制状态更容易受到外来感染，故而妊娠呕吐也容易发生在孕早期，同样，GDF15水平也随妊娠进展而降低 [16] 。

妊娠呕吐的首选药物是抗组胺药物，如多吡拉明、二甲苯胺、美克洛嗪和普鲁马星 [22] 。这些药物主要通过阻断呕吐中枢中的组胺H1受体，从而抑制恶心和呕吐 [22] 。

Fejzo等 [10] 基于大量研究结果观察提出GDF15对预防和治疗HG具有明显的意义，正常妊娠期间GDF15的急剧上升可能是导致HG的必要因素。由此推论，阻断孕妇GDF15的作用对于患有HG的女性来说应该是一种非常有效的治疗方法。在临床应用中，重组GDF15的安全性，已经在一期临床试验中得到证实，可以在妊娠前以低剂量给药，以诱导GDF15/GFRAL脱敏，该试验主要用于短期及妊娠期外治疗，具有一定局限性 [23] ，未来需要进行大规模、多中心的临床试验研究以明确更多关于人类GDF15脱敏的剂量反应和时间过程的信息。另外，有研究发现二甲双胍可提高人类GDF15水平 [24] ，并可作为HG的预防药物进行测试。在非人类灵长类动物试验中，顺铂等药物引起GDF15的急性增加从而导致呕吐，通过阻断GDF15可明显降低其呕吐 [25] 。Sanger等 [26] 研究多种药物通过抑制呕吐或者增加胃排空的方式治疗胃轻瘫，比较更加合理的阻断途径、筛选更加优秀的胃排空机制。采用5-HT3、D2、H1拮抗剂、阿米替林，去甲替林等药物进行评价，提出使用受体激动剂或GDF15等新靶点能得到更加准确的客观评估。

总之，了解GDF15与妊娠呕吐的相关性具有重要的临床意义。通过监测孕妇血清中GDF15的水平，可以预测妊娠呕吐的发生风险和程度，为早期干预和治疗提供依据 [8] 。其次，针对GDF15及其受体的研究可能为开发新的妊娠呕吐治疗方法提供新的靶点 [27] 。例如，通过调节GDF15的表达或阻断其与受体的相互作用 [28] ，可能有助于减轻妊娠呕吐的症状。

综上所述，GDF15与女性妊娠呕吐之间存在密切的相关性。随着对GDF15在妊娠期间表达变化和作用机制的深入研究，可以有望更好地理解妊娠呕吐的发生机制，并为妊娠呕吐的预防和治疗提供新的策略。未来的研究可以进一步探讨GDF15与其他激素或信号分子的相互作用，以及其在不同妊娠阶段和个体差异中的表达变化，为妊娠呕吐的个体化治疗提供更多依据。

^*通讯作者。