白细胞分化抗原CD109是属于跨细胞膜糖蛋白，早期在CD34表达阳性的骨髓造血干细胞(HSCs)组织中发现其大量表达，随后科学家又在激活的血小板、T细胞以及内皮细胞中发现其高表达 [1] ，睾丸组织中的CD109 mRNA丰度在所有组织中最高 [2] ，但在静止的外周血白细胞、T细胞及血小板中并未发现CD109基因的表达 [3] 。近年，CD109调控不同肿瘤发展的机制逐步被证实，CD109可通过TGF-β，EGFR和STAT3等信号通路调控肺癌，宫颈癌，胶质瘤等不同癌症的发展以及耐药等 [3] [4] 。对肿瘤来说，早期的诊断和治疗尤为重要，成熟的诊断得益于分子生物学标志的发现，CD109调控多种肿瘤的发展，与肿瘤不良预后及化疗敏感性密切相关。本文就CD109基本概述，在肿瘤中的生物学功能以及在肿瘤的临床诊断及应用方面做一阐述。

编码CD109的基因位于人类染色体的第六个条长臂上，包含33个外显子，人类CD109的cDNA有一个含有4335 bp的开放阅读框，用于编码一个含有1445个氨基酸的蛋白，这个编码蛋白质还包含了21个N端氨基酸主导多肽、一个N端糖基化和一个C端GPI结合的裂解酶位点 [2] [3] 。CD109最早发现于肿瘤造血干细胞 [3] [5] [6] ，后来逐步在多种正常组织中发现CD109的表达。但CD109在静止的外周血白细胞，血小板和T细胞中是不表达的 [3] 。近年，在很多肿瘤细胞系和肿瘤组织中均检测到了CD109的高表达，CD109在不同癌症类型中的定位及生物学功能存在明显差异性。另有研究表明，CD109表达于细胞膜的同时，其胞外段C末端区域还可以外泌体蛋白形式分泌出去，此为CD109作为特异性分子标记物和输送药物定向载体的物质基础。

CD109最早在造血肿瘤干细胞KG1a细胞系中发现，从那时起，归功于研究的进步和生物信息学的使用，CD109在各种癌症中被发现，包括鳞状细胞癌、腺癌和胶质瘤，并且对各个肿瘤的调控作用逐步清晰 [3] 。目前研究发现，CD109可通过调控TGF-β、STAT3、EGFR和YAP/TAZ等信号通路，对肿瘤的增殖，细胞活力，细胞迁移，上皮间质转分化乃至肿瘤耐药方面起重要作用。

2021年国外学者首次通过meta分析得出，肿瘤患者CD109高表达与不同肿瘤的预后存在不同相关性，为CD109作为癌症患者预后的生物标志物提供证据 [22] 。减少CD109的表达可抑制促炎症因子的产生、细胞迁移、侵袭和破骨细胞分化潜能 [23] ，所以抗CD109治疗或可阻止正常组织向肿瘤组织的分化过程。CD109最早在造血肿瘤干细胞KG1a细胞系中发现 [3] ，除了造血系统外，CD109还表达于呼吸，神经，消化和泌尿等系统中。CD109的表达在不同类型肿瘤中存在异质性。通过组织芯片及临床病理学样本，利用免疫组化、qRT-PCR，WesternBlot和免疫荧光等技术分析发现，CD109在皮肤、食管、胆囊、口腔和阴茎等部位的鳞状细胞癌的癌细胞中表达量增高，且与肿瘤分级呈负相关 [4] 。高表达CD109也与肺腺癌的(LAC)进展、远处转移和预后不良呈显著正相关 [24] ，肺腺癌组织芯片免疫组织化学染色结果显示，转移性LAC中CD109表达量比非转移性LAC中表达量显著增强 [16] 。CD109的表达与血液系统密切相关，免疫组化分析发现CD109表达水平虽然与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)总生存期无关，但CD109大量表达与预后差及低于一年的生存率密切相关，所以CD109可作为弥漫性大B细胞淋巴瘤高危患者的公认生物标志分子 [25] 。多参数流式细胞术(MFC)发现，CD109在初发AML患者中的表达存在异质性并且与AML患者的不良预后有关 [26] 。急性淋巴性白血病(ALL)患者的不同细胞系中亦发现CD109的表达存在差异性，在B-ALL细胞系Nalm6中，CD109能够促进肿瘤细胞的增殖，在初发及复发ALL患者中CD109均有不同程度的上调，提示CD109可能与ALL的发病有关 [5] 。

Yukihiro Shiraki [27] 等人通过对人脑胶质瘤组织的临床病理和全基因组测序分析发现，CD109分散在胶质瘤组织的血管周围的脑胶质瘤干细胞(BCSTs)中表达，并与胶质瘤分级呈正相关。并且通过基因工程小鼠模型证实，CD109阳性的BCSTs更具有耐替莫唑胺的特性，随后，Filppu P [13] 等人证实在恶性胶质瘤干细胞(GSCs)中，CD109可与IL-6受体糖蛋白130 (GP130)结合，激活IL-6/STAT3通路，进而增强GSCs的增殖水平和耐药性，为CD109在调控胶质瘤化疗抵抗性中的作用又添证据。CD109阳性细胞具有克隆原性、肿瘤引发性和抗辐射特性，CD109受到抑制时，这些表型也随之减少 [21] [28] ，不仅仅在胶质瘤中，在卵巢上皮癌(OEC)和乳腺癌患者中，也同样发现CD109与患者化疗抵抗性、肿瘤复发转移和总生存期相关 [29] 。以上结果充分提示，CD109可以作为提高肿瘤化疗敏感性的治疗靶点。

外泌体是从各种类型的细胞中释放出来的直径为50~100纳米的膜囊 [30] [31] ，外泌体不仅保含有蛋白质、mRNAs和miRNAs，还可以转运到周围的细胞，进行物质传递，是很多癌症重要的非侵入性生物标志物 [32] ，CD109可以被furinase切割成成两种形式，一种是180 kDa分泌型，另一种是25 kDa膜附着型，180 kDa-分泌型可以从细胞表面释放到培养基中，分泌型CD109是调控TGF-β信号通路必不可少的中介 [33] ，随后，Sakakura H [30] 团队又通过质谱，免疫共沉淀及电镜定位等技术，在293细胞中证实CD109是一种外泌体蛋白。使用等压标记相对和绝对定量(iTRAQ)标记分离外泌体，结合2D-LC-MS/MS对外泌体蛋白进行了定量蛋白质组学发现，CD109是脂肪干细胞来源的外泌体标志蛋白 [34] 。Wiebke Lückstädt [35] 等人通过构建CD109过表达细胞模型，也证明了分泌形式的CD109同样具有生物学活性 [8] 。PRSS3分泌到细胞外后可裂解细胞膜蛋白CD109，产生功能活性片段tCD109 [9] 。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测56例头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者术后112份血清CD109的水平，并用多元回归分析发现，血清CD109水平与淋巴结转移状态显著相关，Pearman秩和相关分析显示，术前血清CD109水平更高的患者，总体生存率和无复发生存率明显低于其他患者，所以血清中的CD109也可能是一种新的涉及淋巴结转移的HNSCC预后指标 [36] 。

近年来，一些研究已经证实CD109在各种肿瘤中高表达，且与患者不良预后和生存期缩短相关，包括TGFβ、JAK-STAT3、YAP/TAZ和EGFR/AKT/mTOR通路在内的多种信号通路可作为干扰CD109的治疗靶点。CD109是可以直接特异性结合抗体或酶的膜蛋白，又是可以被运载体识别的分泌蛋白，提示CD109可作为与患者生存率降低相关的诊断标记物和有效的肿瘤治疗靶点的可能性。但组织和血清中CD109与不同肿瘤患者预后的关系，还需要更多的临床样本进行进一步证实。鉴于CD109与肿瘤耐药相关，外泌体CD109是否是肿瘤新的免疫治疗靶点还有待进一步研究。总之，CD109是极具研究前景的生物分子，但其在癌症发病机制中的具体作用仍需深入探究。因此，针对CD109的治疗必须在临床实践仔细评估风险后予以考虑。

所有作者声明无利益冲突。

山东省中医药科技项目(Q-2022135)；

高层次科研项目培育计划项目(JYGC2022 FKJ002)。

^*通讯作者。