自噬对细胞、组织和生物体的稳态起着重要的作用，由进化保守的自噬相关基因(Autophagy-related gene, ATG)介导 [1] ，在能量或营养短缺的情况下防止细胞损伤，促进生存，并对各种细胞毒性损伤做出反应。自噬主要具有细胞保护功能，需要严格调控，才能对细胞所受到的不同刺激做出正确的反应，从而适应不断变化的环境 [2] 。自噬对于人类健康发挥重要作用。当自噬相关基因发生突变或外源物质如致病微生物等进入宿主破坏自噬状态时，都会引起一系列生理病理反应，导致疾病发生 [3] 。因此，通过调节自噬状态从而干预疾病的发生发展对于疾病治疗具有重大意义。

自噬是吞噬自身细胞质蛋白或细胞器，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，借此完成细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新 [4] 。自噬对于维持细胞稳态至关重要，其失调与多种疾病的发病机制有关 [5] 。根据细胞物质转运至溶酶体的途径不同，将自噬分为以下几种：巨自噬(Macroautophagy)、微自噬(Microautophagy)和分子伴侣介导自噬(Chaperone-mediated autophagy, CMA)。在巨自噬过程中，在饥饿等刺激诱导下，由内质网、高尔基体或细胞质膜等来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；在微自噬时，溶酶体膜直接包裹待降解物质，并在溶酶体内降解；而在分子伴侣介导的自噬过程中，胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶降解 [6] [7] [8] 。其中，巨自噬最常见，除非单独说明，下文中自噬即指巨自噬。自噬过程可以分为：自噬起始、成核、延伸、融合及降解 [2] [9] [10] 。当细胞受到压力(如饥饿，药物刺激等)，自噬起始复合物ULK1被激活，诱导自噬起始，高尔基体线粒体等细胞器提供双层膜形成前自噬体，用来包裹待降解的物质，这个双层膜结构的前自噬体进一步延伸，将待降解物质包裹住形成一个囊泡，即自噬体，然后与溶酶体结合，降解蛋白及淘汰的细胞器等，整个自噬过程就此完成 [2] 。在这个过程中，LC3和GABARAP蛋白家族的成员与脂质磷脂酰乙醇胺(PE)偶联并募集到膜上 [11] 。ATG4B与ATG7结合LC3-I和PE形成LC3-II (也称为MAP1LC3B-II) [12] 。这种脂质偶联形式的LC3通常用作自噬体标志物。p62靶向自噬体的特定底物 [13] [14] ，它与LC3-II及其它货物蛋白一起降解，可用作自噬通量的量度。

在肿瘤的发生发展的不同过程中，自噬具有相反的作用 [15] 。自噬可以消除致癌因素、未折叠或聚集的蛋白质和受损的细胞器，从而抑制肿瘤发生 [16] 。然而，在肿瘤形成后，自噬可以通过促进代谢物循环来支持肿瘤代谢和细胞存活而促进肿瘤生长，并作为肿瘤细胞抵抗药物治疗的保护机制 [17] 。

神经细胞中异常的蛋白质积累是神经退行性疾病的标志，并且与受损的巨自噬和CMA有直接联系 [40] 。自噬有助于防止神经退行性病变，因为它能够去除受损的线粒体和有毒蛋白质或微聚集体 [41] 。与癌症相比，自噬在神经退行性疾病中的作用似乎更加神秘，相关临床前研究远远滞后 [42] 。下面主要讨论自噬与一些最常见的神经退行性疾病，包括帕金森(Parkinson disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)和亨廷顿病(Huntington disease, HD)之间的相关性和未解决的问题。

帕金森病是一种伴有运动缺陷的进行性脑部疾病。越来越多的证据表明，自噬在帕金森病病因中也起作用。例如，对PD患者的广泛遗传分析证实，偶联机制的ATG基因表达水平异常可能导致PD，这些基因包括ATG5、ATG7、ATG12和LC3B [43] 。在PD患者和动物模型的脑组织中一致地发现了自噬失调，这表明自噬在PD的蛋白质聚集降解中具有重要作用 [44] 。最近的一项研究表明，Prkn和Pink1缺失的小鼠在剧烈运动后的炎症可以通过STING缺失来完全挽救，STING是I型干扰素对胞质DNA反应的关键调节因子，功能失调的线粒体自噬可能通过异常的炎症信号导致神经退行性疾病 [45] 。

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，主要症状为记忆障碍、认知缺陷、视觉空间缺陷和人格改变。AD患者表现为细胞外淀粉样蛋白-β (Amyloid-beta, Aβ)积累和细胞内过度磷酸化微管相关蛋白tau (microtubule-associated protein tau, MAPT) [46] 。与帕金森病类似，AD的致病机制虽然不完全清楚，但有研究表明其与线粒体自噬缺陷和CMA密切相关。MAPT蛋白被鉴定为CMA和巨自噬的底物。MAPTCMA的不完全会产生淀粉样蛋白生成片段，并且受损的巨自噬无法去除MAPT聚集体 [47] 。在AD小鼠模型中，Aβ积累伴随着线粒体自噬相关基因的mRNA水平上调，如iSqstm1、Prkn、Dnm1l、Becn1、Bnip3、Pink1和Map1lc3 [48] 。值得注意的是，尿石素A治疗增强线粒体自噬能够消除人类神经元细胞中与AD相关的MAPT过度磷酸化 [49] 。此外，神经元线粒体自噬的恢复也逆转了认知能力的下降，并改善了秀丽隐杆线虫和小鼠AD模型中的p-MAPT病理特征 [49] 。这些证据不仅促进了我们对线粒体自噬缺陷在AD发生和进展中重要作用的认识，还为AD患者提供了一种新的治疗策略。

亨廷顿舞蹈症是另一种进行性神经退行性疾病，其主要特征是运动异常，其次是认知功能障碍、运动缺陷和情绪问题。HD是由多聚谷氨酰胺(poly Q)扩增导致突变Huntingtin (Mutant Huntingtin, mHTT)蛋白异常产生和积累所致 [50] 。HD与CMA异常有关 [51] 。一个有趣的治疗策略是用poly Q结合肽1 (QBP1)和HSPA8结合基序的融合分子靶向mHTT，因为QBP1特异性结合到扩增的poly Q而不是正常Huntingtin (HTT)中的poly Q基序。融合分子的递送成功地改善了小鼠的疾病表型，提供了一种潜在治疗方案 [52] 。同样，最近一项基于小分子微阵列筛选的研究确定了mHTT和自噬关键蛋白LC3的连接化合物，该化合物通过将mHTT递送至自噬体来选择性地自噬清除mHTT，展示了一种通过使用自噬体拴系化合物降解致病蛋白的新策略 [53] 。

在这篇综述中，我们主要关注癌症和神经退行性疾病中的自噬。尽管大量研究强调了自噬在疾病中的重要作用，但目前的工作仅仅是了解疾病背景下这一复杂动态过程的第一步。要想将其应用于疾病治疗，必须将分子水平与临床研究有机结合起来。值得注意的是，许多情况下，通过调节自噬阻止癌症发展会逐渐导致神经变性 [54] ，这表明它们之间可能存在拮抗关系。因此，我们应该谨慎考虑提高或抑制自噬是否为治疗疾病的可行方法。未来应深入研究自噬与这些疾病的相互作用的复杂过程，从而为通过靶向自噬通路来治疗疾病提供合理的方法。

^*通讯作者。