早发性卵巢功能不全(POI)是指女性40岁之前出现卵巢功能减退导致的临床综合征，是导致女性生育力下降的重要疾病之一，同时影响育龄女性的生命质量，与心血管系统、骨健康、泌尿生殖、神经系统及精神心理等远期健康相关，成为国际、国内生殖内分泌领域关注的热点及难点。其致病因素复杂，遗传、免疫、炎症、医源性损伤、感染、环境、阴道菌群、心理及其他因素均可导致POI的发生，但确切的发病机制尚未完全明确。现通过检索近年文献，对POI的病因学研究进展进行梳理。

卵巢，早发性卵巢功能不全，病因学，综述

Ni Hao^1*, Xiaoli Guo¹, Hongyun Yue^2#

¹College of Medical, Yan’an University, Yan’an Shaanxi

²Reproductive Medicine Center of Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

Received: May 1^st, 2024; accepted: May 30^th, 2024; published: Jun. 6^th, 2024

Premature ovarian insufficiency refers to the clinical syndrome caused by ovarian dysfunction in women before the age of 40, which is one of the important diseases leading to the decline of female fertility and affects the quality of life of women of reproductive age. It is related to the long-term health of cardiovascular system, bone health, genitourinary system, nervous system and mental health. It has become a hot and difficult topic in the field of reproductive endocrinology at home and abroad. The pathogenesis of POI is complex, including genetic, immune, inflammatory, iatrogenic injury, infection, environment, vaginal flora, psychological and other factors, but the exact pathogenesis has not been fully clarified. By searching the literature in recent years, the research progress of POI etiology was reviewed.

Keywords:Ovarian, Premature Ovarian Insufficiency, Etiology, Review

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卵巢作为女性的生殖器官，是卵泡发育及成熟的场所，主要功能是排卵及分泌性激素。虽然绝大多数女性会遵循卵巢自然衰老的规律，仍有少数女性在40岁之前就出现卵巢功能的减退甚至衰竭，形成卵巢早衰(POF)。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发表了“早发性卵巢功能不全的管理指南” [ 1 ] ，提出早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)是指女性40岁之前出现卵巢功能减退导致的临床综合征，特点是月经系乱、促性腺激素水平升高和雌激素水平波动性降低。其诊断标准为1) 年龄< 40岁，2) 月经稀发或停经至少4个月以上(包括原发和继发性闭经)；3) 至少2次血清基础FSH值＞25U/L (间隔4周以上)。该病发病率为1%~5%，呈逐年增长，且逐渐年轻化趋势。该病可导致女性不孕以及雌激素不足的并发症，如更年期症状、骨密度降低甚至骨质疏松症和心血管系统疾病的风险增加 [ 2 ] 。POI是一种异质性和多因素疾病，目前认为的病因包括：遗传、免疫、医源性损伤、感染、炎症、环境、心理等因素，但大多数为POI发病原因仍不明 [ 3 ] 。而且尚无明确的治疗措施能够缓解卵巢衰老和恢复卵巢功能，现阶段尚无针对POI的有效治疗手段，其治疗方式也仅停留在改善症状方面，主要以激素补充治疗为主，以减少低雌激素对女性的近远期影响 [ 4 ] 。现阶段女性健康意识也不断增强，对生活质量及生育能力的要求逐年提高，POI成为国际、国内生殖内分泌领域关注的热点及难点，对此进行了大量的研究，旨在帮助临床医生综合考虑POI发病的多方面因素，做出即时的诊治，亦或是减少POI的发生，现就POI的病因学研究进展予以综述。

早发性卵巢功能不全的发病具有家族遗传性，高达30%的特发性POI患者存在早绝经家族史 [ 5 ] 。并且，POI在遗传学上存在着高度异质性，染色体异常和单个基因缺陷均可导致。

免疫系统在卵巢的生理功能中起着至关重要的作用，POI与自身免疫性疾病息息相关，与普通人群相比，自身免疫性疾病在POI患者中比在普通人群中更常见 [ 15 ] 。Szeliga等 [ 16 ] 发现有10%~55%的POI患者同时存在自身免疫性疾病，而在全球范围内的流行病学调查显示自身免疫性疾病总体的发病率和患病率分别约为0.09% [ 17 ] 和7.6%~9.4% [ 18 ] 。与POI有关常见的免疫性疾病包括甲状腺功能减退、自身免疫性肾上腺功能不全和自身免疫性多腺体综合症及自身免疫性Addison’s病等 [ 7 ] 。据报道 [ 19 ] ，高达40%~50%的POI女性至少有一种器官特异性抗体，最常见的是甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb)。

ESHRE指南 [ 1 ] 强调了已确诊POI的女性筛查甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的必要性。由于甲状腺对胎儿神经系统的发育有影响，尤其对于有生育要求的女性，建议接受甲状腺功能检测。因此，对卵巢功能减退的患者进行自身免疫性疾病的筛查，可以一定程度上减少不孕的发生。

当机体长期处于慢性炎症环境时，白介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、前列腺素E2 (PGE2)等炎症因子的过度表达会导致机体长期处于高度促炎状态，诱导女性卵巢组织呈现不可逆的病理改变 [ 20 ] 。研究发现，POI患者的卵巢被淋巴细胞、巨噬细胞广泛浸润，而POI患者及动物模型的血清或卵泡均存在促炎细胞因子表达水平升高和抗炎细胞因子表达水平下降的现象 [ 21 ] [ 22 ] ，并经抗感染治疗后，慢性促炎状态得到调节，POI小鼠卵巢功能也获得改善 [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ] 。

TNF-α、IL-6、IL-1等目前已被证实与卵巢储备下降有关 [ 25 ] 。随着年龄的增长，上述炎症因子在衰老器官的血清水平显著增高，在POF小鼠中增幅尤为显著，使用抗炎化合物治疗后，受损的卵巢功能得以修复 [ 26 ] 。这提示我们或许可以抗炎来防治POF的发生。

临床上与POI关系最为密切的是腮腺炎和HIV病毒感染。腮腺炎病毒感染可引起腮腺炎并导致腮腺炎性卵巢炎，2%~8%卵巢炎病例可合并POI。同时，POI也被认为与其他感染有关，如结合结核杆菌、水痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒等。此外，HIV病毒感染及其治疗都会影响卵巢功能，进而导致POI [ 38 ] 。此外，虽然目前没有证据能够表明近几年流行的新型冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染是否会导致POI发生，但有研究 [ 39 ] 表明，在患有COVID-19的女性中可以观察到卵巢损伤，包括卵巢储备功能下降和生殖内分泌失调。在这种大流行下，应更加关注她们的卵巢功能，尤其是育龄妇女。

阴道菌群在阴道的防御机制中起重要作用。Wen等 [ 40 ] 发现POI患者放线菌、奇异菌及加德纳菌显著升高，双歧杆菌在显著减少。POI患者血清中升高的FSH和LH水平与放线菌、加德纳菌和异位杆菌呈正相关，与厚壁菌门、乳杆菌和双歧杆菌呈负相关。而在POI患者血清中降低的AMH和抑制素B与放线菌、加德纳菌和奇异菌属呈负相关，与厚壁菌门、乳杆菌和双歧杆菌呈正相关，双歧杆菌与血清雌激素水平呈显著正相关。这证明了POI患者阴道微生物群的显着变化，这些变化与卵巢储备减少，内分泌紊乱和围绝经期综合征症状显着相关。还确定了POI和POF患者之间阴道微生物群的差异。近年来业界对阴道菌群研究愈发关注，这些发现可能为阴道菌群与卵巢功能之间的关系提供新的证据。

环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals, EDC)是一类广泛存在于人类生活环境中和自然界中的化学物质，参与包括生殖系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病及恶行肿瘤在内的多种疾病的发生 [ 41 ] 。目前研究 [ 42 ] [ 43 ] 表明，农药、烟草化学烟雾中含有的多种化学物质成分，以及多种邻苯二甲酸酯(广泛用于制造食品包装材料、个人护理化妆品、医用胶管等)已被确定为内分泌干扰物质。EDCs影响卵巢功能的机制 [ 44 ] 主要有：1) 干扰卵巢激素合成及激素受体表达：2) 损害卵巢线粒体功能及引起氧化应激：3) 通过调控表观遗传影响卵泡发育。近期研究表明，EDCs还可以通过其他多种机制，如调控蛋白翻译后修饰水平、促进细胞焦亡或自噬等途径，在卵母细胞形成和卵巢发育的各个阶段影响卵巢功能 [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] 。

多种EDCs可以参与女性生殖内分泌疾病的发生发展，并可以通过多种机制影响卵巢发育和卵巢功能。在流行病学方面，未来的研究需要更多地关注不同种类EDCs影响疾病发生发展的混合暴露效应，考虑EDCs半衰期、样本量和样本类型等因素对研究结果的影响，并持续关注不断出现的新兴EDCs对生殖健康的影响。在机制研究方面，进一步研究EDCs影响卵巢功能的分子机制，探索EDCs在卵巢中发挥作用的信号通路，有助于深入理解EDCs对女性生殖功能的影响，预防EDCs造成的危害，保护女性生殖健康。

随着医学的发展，医学模式也在逐渐改变，目前最为推广的是生物–心理–社会医学模式，心理因素、负性情绪致病受到越来越多的关注。心理学研究发现 [ 50 ] ，长期负面情绪如过度的焦虑、紧张或抑郁会干扰下丘脑–垂体–卵巢轴功能，引起内分泌紊乱，体内激素发生变化，出现排卵障碍，甚至引发卵巢储备功能减退及卵巢早衰，其他学者 [ 51 ] 也认可这种观点。也有研究发现长期的心理压力可能比短期的压力更能影响卵巢功能 [ 52 ] 。激素水平变化致使机体出现不孕以及雌激素不足的并发症，进一步影响患者的心理状态，负性情绪与疾病互为因果，互相影响，形成恶性循环 [ 53 ] 。

目前对负性情绪严重程度与POI病程和病情关系的研究较少，因此在临床诊疗过程中，除了改善临床症状外，还应根据POI患者的负性情绪的特点，重视对负性情绪的筛查和调治，必要时采用心理测评量表测评，及时掌握患者情绪变化，加强防范，积极干预，帮助POI患者缓解消极情绪，改善妊娠结局，提高生活质量和治疗效果。

除以上因素外，吸烟、压力、饮食、染发等不良生活方式也可以引起月经紊乱，影响卵巢功能及生殖健康 [ 54 ] 。

综上所述，POI成为国际、国内生殖内分泌领域关注的热点及难点，作为严重影响育龄女性身心健康的一种疾病，其病因学研究仍有许多亟待发掘和解决的问题。能否为POI患者提供更好的诊疗服务，需要众多研究人员和临床医生进一步研究和探索。因此，建议对年轻女性、尤其是存在POI高危风险的潜在患者进行科普宣传教育，加强其对POI的认识和理解，使潜在高风险患者做到早发现、早诊断、早治疗，最大程度上保护患者的生育力，提高患者的治疗效果和生活质量。

郝 妮,郭晓莉,岳红云. 早发性卵巢功能不全的病因学研究进展Advances in Etiology of Premature Ovarian Insufficiency[J]. 医学诊断, 2024, 14(02): 149-156. https://doi.org/10.12677/md.2024.142022