Wnt家族由至少19种分泌蛋白组成，富含半胱氨酸，通过G蛋白偶联受体Frizzled发挥作用。经典Wnt通路的调控过程，主要围绕β-catenin调节因子进行。当Wnt与其膜受体FZD结合后，激活胞内蛋白DVL并抑制能够降解β-Catenin的复合物形成，稳定细胞质中游离状态的β-Catenin蛋白。当积累的β-catenin浓度升高到一定程度后，会进入细胞核并与TCF/LEF转录因子结合，以调控靶基因的表达 [ 17 ] 。经典Wnt信号受体Frizzled4、Frizzled7等在黑素干细胞中表达 [ 18 ] ，且Wnt1、Wnt4和Wnt7b在整个毛囊休止期的隆突区中表达，Wnt3、Wnt6、Wnt10a和Wnt10b在隆突区也有低表达，对黑素干细胞的维持和分化是必需的 [ 19 ] 。

在胚胎发育过程中，Wnt信号在神经嵴细胞分化过程中发挥诱导作用 [ 20 ] 。Wnt信号可以通过β-catenin和LEF-1介导小眼畸形相关转录因子Mitf的转录 [ 21 ] 。Mitf是黑素细胞谱系特化的主要调控因子，通过转录激活靶基因酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白1 (TYRP1)、多巴胺互变异构酶(DCT)和PMEL等色素基因的表达调控黑素细胞的合成黑色素的功能 [ 22 ] 。研究表明，Wnt1和Wnt3a的表达促进神经嵴细胞向黑素细胞分化 [ 20 ] [ 23 ] 。在小鼠毛囊休止期中，过表达Wnt3a和Wnt10b可促进黑素干细胞的分化，诱导隆突区色素沉着 [ 24 ] [ 25 ] 。此外，在黑素干细胞中强制表达β-catenin后激活Wnt信号，可诱导黑素干细胞分化为成熟的黑素细胞并产生黑素颗粒 [ 26 ] 。体外实验表明Wnt信号通路的抑制剂DKK1抑制黑素细胞的分化，从而降低黑素细胞的功能 [ 18 ] 。在生长早期的毛囊内靶向敲除黑素干细胞中的β-catenin会显著减少毛球中黑素细胞的数目，导致白发，但不影响隆突区中黑素干细胞的存活 [ 26 ] 。

Ednrb是一种G蛋白偶联受体，包含Edn1、Edn2和Edn3三种配体，通过与配体结合调控下游信号，包括PKC和MAPK等 [ 27 ] 。在毛囊中，Ednrb在黑素干细胞、黑素细胞和外根鞘细胞中表达，Edn1和Edn2在生长早期的隆突区中表达，而Edn3在生长早期的毛发基质中表达，对黑素干细胞的维持和增殖发挥重要作用 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 。

在Ednrb敲除小鼠的毛囊中，隆突区的黑素干细胞丢失，导致毛发变白 [ 30 ] 。在其配体中，只有Edn3缺失会导致黑素细胞的发育异常和白色斑点，而过度表达Edn3会诱导黑素干细胞分化和色素沉着 [ 31 ] [ 32 ] 。另外两种配体，Edn1和Edn2，也参与调控黑素干细胞分化、增殖和迁移。过度表达Edn2导致黑素干细胞过早分化并在隆突区生成黑色素 [ 33 ] ，而过度表达Edn1促进黑素干细胞分化并向表皮迁移以提供黑素细胞 [ 30 ] 。最近有研究表明Edn1比Edn3更加有效地促进人胚胎干细胞向黑素细胞转化，并维持黑素母细胞的增殖和分化 [ 34 ] 。

Kit是一种原癌基因，属于酪氨酸酶激酶受体家族的成员，通过与配体干细胞因子(SCF)结合，使其二聚化和自磷酸化并激活下游信号转导，包括PI3K、MAPK和STAT [ 35 ] 。毛囊隆突区中的黑素干细胞低水平表达Kit，而分化中的黑素细胞和成熟的黑素细胞高水平表达Kit，其对黑素干细胞的分化、增殖和毛干色素沉着是必要的 [ 15 ] 。

研究发现Kit或SCF突变的小鼠表现出毛发着色缺陷，阻断了黑素细胞的发育，还会导致早期造血失败，纯合子胚胎致死 [ 36 ] [ 37 ] 。同样，注射Kit中和抗体也会阻断小鼠毛囊中黑素干细胞的分化和增殖，并降低黑素细胞的生存，导致头发变白 [ 38 ] 。相反，体外实验表明过度表达SCF促进人黑素细胞的增殖和迁移 [ 39 ] [ 40 ] 。

人类中存在至少33个TGF-β家族蛋白，参与多种细胞的生长、迁移、增殖、凋亡等过程。TGF-β是一个大家族的生长因子，目前已经鉴定出了三个TGF-β亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。在TGF-β与I型和II型受体结合后形成异二聚体复合物，诱导II型受体磷酸化并激活I型受体，磷酸化Smad2/3形成复合物，在细胞核内聚集并作为转录因子发挥转录调控作用 [ 41 ] [ 42 ] 。TGF-β1和TGF-β2在毛囊生早期晚期的隆突区中表达，TGF-β信号被激活以磷酸化Smad2，是维持黑素干细胞的关键生态位因子之一 [ 43 ] 。

在体外，TGF-β不仅诱导可逆的细胞周期停滞，还可以通过下调黑素细胞分化的关键转录因子MITF及其下游黑素合成相关基因来促进黑素细胞的不成熟。在体内，当黑素干细胞在毛发周期中重新进入静息状态时，TGF-β信号传导被激活。此外，靶向敲除黑素细胞中TGF-β II型受体(TβRII)会诱导隆突区中黑素干细胞的过早分化和丢失，并导致头发灰白 [ 42 ] 。然而最近的研究表明，在斑马鱼黑素细胞再生过程中经典的TGF-β/BMP途径的功能激活促进了黑素细胞再生 [ 44 ] 。因此，TGF-β信号通路在黑素干细胞的激活方面可能具有双重功能。

Notch信号是一种高度保守，决定细胞命运的重要信号通路。哺乳动物拥有四种不同的Notch受体，它们通过细胞与细胞之间的相互作用与特定的配体(Delta-like ligands, DLL1/3/4; Jagged ligands, JAG1/2)结合。一旦被激活，Notch胞内结构域(NICD1)被酶切水解，并从细胞膜上易位到细胞核中，与转录因子RBP-J结合并激活下游靶基因 [ 45 ] 。Nishikawa等人发现，E16.5胚胎黑素母细胞大量表达Notch蛋白家族，包括Notch1受体和Jagged2配体，以及Notch靶基因hes1、hes5和hey1，且在隆起区的黑素干细胞对NICD1和hes1都呈阳性反应，其参与维持黑素干细胞的特性 [ 46 ] 。

黑素细胞中Notch1和Notch2靶向缺失的小鼠在出生后，第一个毛发周期具有正常的色素模式，但从第二个毛发周期开始变白，毛囊隆突区中黑素干细胞逐渐丢失。Notch1/2的特异性抑制剂GSI的处理也会导致黑素细胞的凋亡和黑素干细胞的丢失 [ 47 ] 。同样，黑素细胞特异性缺失Notch信号的下游转录因子RBP-J，也会导致类似的头发变白 [ 46 ] 。

Mc1R是一种G蛋白偶联受体，在人体组织和细胞中广泛表达，在色素沉着中发挥重要作用。当其配体α-MSH激活Mc1R后，通过与腺苷环化酶相互作用产生第二信使cAMP，并激活下游信号，如cAMP依赖的蛋白激酶(PKA) [ 15 ] [ 48 ] 。在毛囊中，Mc1R在整个毛发周期的生长阶段特异性地表达在所有黑素细胞的表面，促进真黑素生成 [ 15 ] 。

在Mc1R突变小鼠中，真黑素生成严重减少并导致红发的表型，而对黑素干细胞没有影响，能够在毛囊生长期重新填充黑素细胞 [ 16 ] [ 49 ] 。有趣的是，UVB照射诱导的黑素干细胞向表皮迁移的行为在Mc1R突变后被阻断，且可以通过Edn1的过表达来挽救，表明Mc1R信号在黑素干细胞迁移中发挥重要作用 [ 30 ] [ 50 ] 。

毛囊干细胞和黑素干细胞共同存在于毛囊隆突区，在生长期早期增殖、分化。毛囊干细胞和黑素干细胞之间的相互作用对毛发再生和色素沉着具有重要作用 [ 50 ] 。Rabbani等人利用毛囊干细胞和黑素干细胞的转基因小鼠发现，毛囊干细胞除了自发激活Wnt信号，还能通过分泌Wnts来激活邻近黑素干细胞的Wnt信号并诱导其分化。同时，毛囊干细胞在Wnt信号作用下可以分泌Edn1和Edn2，与黑素干细胞表面的Ednr结合并诱导其分化 [ 26 ] 。毛囊干细胞还通过分泌的TGF-β信号来维持对黑素干细胞的微环境 [ 42 ] 。另外，毛囊干细胞自身异常也会导致黑素干细胞的信号紊乱。在毛囊干细胞，核因子I/B (NFIB)和RBP-J的缺失会破坏生态位，导致黑素干细胞的异位分化 [ 51 ] [ 52 ] 。COL17A1是一种跨膜胶原蛋白，在毛囊干细胞中高表达，而不表达于黑素干细胞。COL17A1突变小鼠不仅导致毛囊干细胞停止静息状态，也致使黑素干细胞过早分化并产生白发。在COL17A1缺失的小鼠中，在K14启动子的控制下过表达COL17A1，可以挽救这种毛发灰白的表型 [ 52 ] 。

毛乳头细胞位于毛囊的基底部，属于成纤维细胞，在毛囊发育和生长周期的调节中发挥重要作用 [ 53 ] 。黑素干细胞被激活后从隆突区进入外毛根鞘，在毛乳头信号的作用下会向下迁移到毛球部并分化为成熟的黑素细胞。基于毛乳头细胞与黑素干细胞被基底膜分隔，其对黑素干细胞的调控主要是通过分泌细胞因子来实现。毛乳头细胞可以分泌SCF与黑素干细胞膜表面的Kit受体结合，激活Kit信号通路后调控黑素干细胞的分化，亦可以通过Wnt/β-catenin信号参与调控黑素干细胞的增殖和分化 [ 26 ] [ 54 ] 。

角质形成细胞是表皮细胞的主要组成部分，在分化过程中会形成角蛋白，参与表皮和毛囊的形成。角质形成细胞和黑素细胞处于紧密的解剖和功能关系。角质形成细胞可以接收临近黑素细胞生成的黑素颗粒为皮肤和毛发着色，还可以提供一系列的旁分泌因子，调节黑素细胞的存活、增殖和分化 [ 55 ] [ 56 ] 。有研究发现，在小鼠发育过程中的角质形成细胞过表达SCF，可以促进黑素细胞的分化、增殖和迁移，并导致大量的表皮细胞和色素沉着 [ 57 ] 。角质形成细胞还可以生成Edn1，与黑素干细胞表面的Ednr结合调控黑素干细胞的分化与增殖 [ 58 ] 。此外，角质形成细胞可以分泌TGF-β，通过下调MITF的表达使黑素干细胞维持静息状态 [ 59 ] 。