VEGF是一种特异性的内皮细胞有丝分裂原，其家族成员众多，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PIGF)。其中，VEGF-A在体内正常和疾病期血管生成调节过程中起关键作用，因此，目前主要相关研究都集中于VEGF-A。人VEGF-A是分子量为45 kD的二聚体糖蛋白，由7个内含子将8个外显子隔开而形成，全长28 kb，位于6p21.1号染色体上。VEGF-A的外显子6、7、8经过选择性剪切后，根据所含氨基酸数可分为六种亚型，包括VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206。VEGF121是一种不与肝素结合的自由扩散蛋白，而VEGF189和VEGF206与肝素具有高亲和力，VEGF145和VEGF183则较为少见。VEGF可特异性地促进血管内皮细胞增生和血管生成，增加血管的通透性。VEGF的表达与功能变化与很多疾病的发生有关，并在血管钙化过程中也发挥重要的调节作用，相关机制主要涉及对血管通透性和血管新生的影响 [ 7 ] 。

VEGF受体是与VEGF进行特异性结合的高亲和力受体，称为血管内皮生长因子受体(VEGFR)，主要分为VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，属受体酪氨酸激酶(PTK)类蛋白。VEGFR参与血管和淋巴管的生成以及血管通透性的调节过程。其中，VEGFR1和VEGFR2主要分布在血管内皮表面，参与调节血管生成；VEGFR3主要分布在淋巴内皮表面，调节淋巴管的生成 [ 8 ] 。

功能研究标明，VEGFR1可高亲和力结合VEGF-A，对于造血细胞的迁移及血管生成至关重要，但主要通过调节VEGF-A与VEGFR2结合的可用性而发挥作用 [ 9 ] 。VEGFR2是内皮细胞发育和血管存活的必要条件，VEGFR2通过调节内皮细胞增殖和迁移的不同信号转导途径来发挥作用，如VEGF与VEGFR2结合，随后激活可调节细胞增殖、存活和血管生成的细胞物质 [ 10 ] 。VEGFR3是淋巴生长因子VEGF-C和VEGF-D的受体，起到调节心血管和淋巴管内皮细胞的作用。VEGFR3与VEGF－C的特异性结合可增加淋巴管通透性，从而促进肿瘤侵袭及转移 [ 11 ] ，而在肿瘤发生时，VEGFR3的表达也有明显上调 [ 12 ] 。

在机制方面，VEGF和VEGFR于VEGFR的N-末端结合后，VEGFR发生二聚化并改变其蛋白质构象，暴露细胞内ATP结合位点 [ 13 ] ，使酪氨酸残基能够通过自磷酸化或转磷酸化被激活，以激活Src激酶，而Src的活化将激活P13K-Akt信号途径 [ 14 ] 。P13K-Akt/PKB途径在血管钙化中发挥重要的调控作用，主要涉及调节细胞增殖、分化和胞外基质的合成与降解等分子与细胞机制。激活P13K-Akt/PKB途径有助于降低血管平滑肌细胞钙化的倾向，而抑制其激活可能导致钙化增加。具体机制涉及多个信号分子和途径，包括转录调节因子、细胞凋亡抑制和细胞周期调控等 [ 15 ] 。

血管钙化是一种异位矿化，是指血液中的钙磷过度增多，导致钙磷稳态失调致其在血管壁中异常沉积的现象。由钙磷沉积所致的血管钙化使富有弹性的血管变脆易裂，可引起严重的全身并发症如心脏病 [ 26 ] 。研究发现，随着年龄的增长，血管壁逐渐失去弹性，从而更容易发生血管钙化。男性通常比女性更容易发展血管钙化，尤其是在一定年龄后。导致血管钙化的原因有很多，其中不良生活方式如吸烟、高糖、高脂、高盐饮食、缺乏运动、肥胖等，均会增加血管钙化的风险。高血压会导致血管壁受损，使钙负担增加。高胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，会导致胆固醇在动脉壁中沉积，促使钙化发生 [ 27 ] 。高血糖水平可以损害血管内皮细胞，因此糖尿病患者更容易发生血管钙化 [ 28 ] 。此外，高尿酸水平可能与血管钙化有关，尤其是在痛风患者中 [ 29 ] 。慢性炎症，如风湿性关节炎或自身免疫疾病，也可能会增加血管钙化的风险 [ 30 ] 。家族病史中有心血管疾病的人也可能更容易发展血管钙化。

血管钙化是一个复杂且高度调节的过程，受到多方因素的调节，包括线粒体功能衰退导致的氧化应激、氧化应激所致的血管壁炎症反应、细胞凋亡和死亡释放促进钙磷沉积的物质，以及钙化抑制剂和诱导剂的失衡等 [ 31 ] 。血管钙化与心血管疾病的发生发展密不可分，目前血管钙化的机制尚未完全阐明，我们需要充分细致地了解其机制和调节因素，才能更好地认识这一病理现象。

血管钙化的形成过程是一个逐渐发展的过程，可能需要数年或数十年，它是动脉粥样硬化的一个关键组成部分，与心血管疾病的风险密切相关。

血管钙化是一种复杂的生物化学过程，其形成涉及多个步骤，包括：血管壁损伤后，LDL胆固醇等脂质物质开始在受损区域内积聚，并在血管壁内逐渐形成斑块，称为粥样斑块 [ 32 ] ；随后免疫系统被激活，炎症细胞及炎症因子被募集到斑块区域，引发炎症反应 [ 28 ] ；继而平滑肌细胞开始增生，试图修复损伤的动脉壁，同时也被斑块内的脂质沉积物所束缚，导致斑块进一步扩大；炎症和细胞增生会引起斑块内钙盐的沉积，导致斑块变得坚硬，最终形成血管钙化。在血管钙化形成过程中，炎症反应、氧化应激等因素发挥重要的作用，而VEGF则能通过调控炎症信号通路及氧化损伤等过程，实现对血管钙化的调节。

在血管钙化形成过程中，白细胞和炎症介质等被吸引到血管损伤区域，引起炎症反应以修复血管。但炎症反应还可以引起钙盐的异常沉积，最终形成血管钙化。

炎症反应通常与其他血管钙化机制共同作用，构成复杂的级联反应。研究发现，炎症反应会导致需氧量增加，并破坏血氧供需之间的平衡，从而导致血管壁局部缺氧 [ 33 ] 。炎症反应还可与内皮细胞及VSMC共同调控血管钙化的进程。有研究发现，VEGF、HIF-1a和Ets-1在斑块深层共存，并且可以在新生血管内皮细胞、炎症细胞和平滑肌细胞中级联上调，共同调节血管生成 [ 34 ] ，进而影响血管钙化。

血管内皮细胞和平滑肌细胞产生过多的氧化物质如活性氧(ROS)时，可引发氧化损伤，并诱导细胞死亡、脂质过氧化等病理变化，导致钙离子在血管壁中沉积，形成血管钙化。

VEGF可影响氧化应激从而达到控制血管钙化的目的。首先，VEGF通过激活内皮细胞中的NADPH氧化酶刺激ROS的产生 [ 35 ] ；VEGF还可以影响氧化应激诱导的转录因子的表达，进而调节抗氧化系统的功能 [ 36 ] 。相关研究表示，Runx2是氧化应激诱导的VSMC钙化的组成部分。在动脉粥样硬化斑块中，氧化应激产生H₂O₂，激活Msx2-Wnt信号通路，促进钙化血管细胞的成骨分化 [ 37 ] 。此外，H₂O₂对血管LDL胆固醇的氧化产生氧化固醇，通过hedgehog通路触发Runx2活性致使VSMC钙化加剧 [ 38 ] 。

齐彤发现，使用具有VEGF的两性离子水凝胶来改善心脏瓣膜的抗钙化和再内皮化特性 [ 43 ] 。Ralf G. Seipelt研究表明，外源性血管内皮生长因子能够增加外源血管生成，并将培养基中的巨噬细胞浸润和骨桥蛋白表达转移到较早的时间点，从而促进及时修复，减少急性血管损伤后的血管重塑和钙化 [ 44 ] 。这些都是VEGF可调节血管钙化的有力证据，并为VEGF用于临床治疗提供了理论和数据参考。