本病的病因是多方面的，西医认为，食管及胃运动动力障碍是GERD的主要病理及生理学基础，主要表现为食管道体的运动功能、LES抗反流功能及胃的运动功能障碍，其中食管下括约肌功能异常 [ 24 ] 是最主要的病因。引起这些病理的原因除其本身的解剖结构问题(如食道裂孔疝 [ 25 ] 、贲门失弛缓症术后 [ 26 ] 等)之外，一些疾病(如糖尿病)、药物(如平滑肌松弛剂)、不良生活习惯 [ 27 ] (如长期吸烟、饮酒)、饮食 [ 28 ] (如高脂饮食、巧克力、咖啡等)也会影响得LES功能障碍，从而诱发胃食管反流。此外，食管清除作用降低 [ 29 ] (食管动力障碍或唾液腺功能等所致)、食管黏膜屏障功能降低、胃酸和胃蛋白酶、腹内压增高及心理因素 [ 30 ] 、肥胖 [ 31 ] 、妊娠 [ 32 ] 等因素也可能导致GERD的发生。

中医学典籍中并无GERD的特指的病种病名，也无相关记录，但其类似病症却是有迹可循。现代依据其临床症状表现及病因病机，可纳入“吐酸”、“吞酸”、“嘈杂”等中医疾病范畴中，2009年《GERD中医诊疗共识意见》 [ 33 ] 中，将GERD的中医病名定为“吐酸病”“食管瘅”，与酸反流相关，多种因素共同参与。对于本病的病因病机，祖国医学典籍中有许多的论述。《素问·至真要大论篇》云：“诸呕吐酸，暴迫下注，皆属于热”，“诸逆冲上，皆属于火”，是关于该病最早的阐述，提出其病因病机属于“火”和“热”的范畴；《灵枢》曰：“邪在胆，逆在胃，胆液泄则口苦，胃气逆则呕苦”丰富其论述，认为本病病位在食管，与肝胆肺脾胃密切相关 [ 34 ] ；《黄帝内经》中认为吐酸是由于胃火上逆造成 [ 35 ] ；《丹溪心法》曰：“吞酸者，湿热布积于肝，而出于肺胃之间”，指出本病与肝肺胃相关。以中医学整体观为指导进行辨证论治，认为GERD是一种涉及多器官、多脏腑的病变，其发生以脾胃虚损为其主要病因，以气郁痰阻为其关键因素，以正虚邪侵为重要病因 [ 36 ] 。

近些年来，诸多医家也对该病的病因病机进行更深的研究，都有各自的理解，其中有从脾胃升降之枢纽而论，亦有从肝胃不和、胃气上逆及中焦气机升降失常等而论，其次便是从痰湿、淤血等病理产物而论。综上可见，不论是从何角度出发，本病的病位在食管，由胃所主，病因可为情志、饮食、体质等因素 [ 37 ] ，发病机制与肝、胆、胃等脏腑密切相关 [ 38 ] ，主要病机在于胃气上逆、胃酸反流所致。胃气上逆的原因有虚实两端，实证多为肝郁化火、湿热蕴结、痰湿内阻等，虚证多为脾胃虚弱、胃阴不足等。机体或因感受外邪所致脾胃气滞，或因饮食不节所致脾胃受损、酿生痰湿，或因情志失调所致肝气郁结、横逆于胃，或因脾胃虚弱所致胃失和降、运化失司等，则可出现相关吐酸、胸骨后疼痛、反酸、烧心等症状。现大多数研究认为，GERD的中医证型主要分为肝胃不和、肝胃郁热、脾胃湿热、痰气郁结、胆热犯胃、脾虚气滞、气虚血瘀等，其中认为GERD以肝胃郁热、肝胃不和、脾胃虚寒3种证型较为居多 [ 39 ] [ 40 ] 。李亚鼎等 [ 41 ] 的研究表明左金丸、柴芍六君汤合左金丸治疗肝胃郁热型GERD的有效率更高，疗效更好，杨坤等 [ 42 ] 的研究认为柴胡疏肝散合左金丸加减方治疗肝胃郁热型GERD的疗效确切，可有效缓解患者反流、腹胀、胃脘灼痛等症状，对病情恢复具有积极意义。

在现代药理研究发现，左金丸具有以下药理作用：1) 抑酸作用：黄连中提取的小檗碱能够抑制H⁺-K⁺-ATP酶活性，可抑制胃酸分泌 [ 49 ] [ 50 ] ；2) 抗溃疡作用 [ 51 ] ：左金丸可以促进实验性大鼠胃小弯溃疡愈合，其疗效明显高于雷尼替丁组和生理盐水组 [ 52 ] [ 53 ] ，左金丸还能提高实验性胃溃疡大鼠的胃黏膜PGE2含量 [ 54 ] ，增强胃黏膜屏障，保护胃黏膜，促进实验性胃溃疡愈合。左金丸中活性成分主要是通过调控多个靶点、多个信号通路来实现发挥抗胃溃疡的作用 [ 55 ] ；3) 抗炎作用：吴丽红通过动物实验研究证明左金丸可以通过AKT、EGFR、ESR1、PIK3RI等关键靶点及参与代谢途径、癌症途径、等信号通路来抑制急性炎症反应 [ 56 ] ，缓解肠道黏膜炎症，减轻炎症引起的疼痛和肿胀，对炎症早期的毛细血管通透性增加、渗出和水肿有明显的抑制作用，并对炎症晚期的肉芽组织增生也有明显的抑制作用；4) 抗菌作用：左金丸中的黄连和吴茱萸都具有一定的抗菌作用，特别是吴茱萸中的吴茱萸碱成分抗菌作用，可以有效地抑制金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌等细菌的生长 [ 57 ] ；5) 调节胃肠动力作用：左金丸可以促进胃肠道的蠕动 [ 58 ] ，增强胃肠动力，缓解消化不良等症状；6) 抗肿瘤作用：研究表明，左金丸具有显著的抗肿瘤效果，能够按时间和浓度依赖的方式抑制胃癌耐药细胞SGC7901/DDP的增殖，同时降低其葡萄糖摄取率和乳酸含量。这种作用可能与影响糖酵解的过程有关 [ 59 ] 。左金丸对小鼠移植性实体瘤的生长有一定的抑制作用，能延长荷瘤小鼠的存活时间 [ 60 ] 。左金丸及其主要成分吴茱萸碱、小檗碱可通过多途径、多靶点抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制侵袭转移、逆转肿瘤细胞MDR [ 61 ] ；7) 其他作用：此外，左金丸还具有镇痛及缓解平滑肌痉挛等药理作用 [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] 。

总的来说，左金丸在消化道方面的药理作用主要是通过调节胃肠功能、抗炎和抗酸来实现的。这些作用使得左金丸成为治疗胃炎、胃溃疡、反流性食管炎等消化道疾病的有效药物。

近年来，左金丸加味治疗消化系统疾病的临床研究取得了一定的进展。研究表明，左金丸可以抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，促进溃疡愈合，治疗消化性溃疡；可以改善慢性胃炎患者的胃痛、胃胀、反酸等症状，用于治疗慢性胃炎 [ 65 ] ；可以调节胃肠运动，促进胃肠排空，缓解功能性消化不良患者的餐后不适症状，用于功能性消化不良的治疗，且恢复快，不良反应较少，安全可靠 [ 66 ] ；还可以提供抑制胃酸分泌，减轻反流症状，促进食管黏膜的修复，治疗GERD。

虽然左金丸在中医临床上被广泛应用于治疗胃肠道疾病，但其治疗GERD的临床研究相对较少，具体的作用机制也尚不完全清楚 [ 67 ] [ 68 ] 。一些研究表明，左金丸可能通过以下机制对GERD产生治疗作用：1) 抑制胃酸分泌：左金丸中的黄连和吴茱萸都具有一定的抑制胃酸分泌的作用，可以减少胃酸对食管的刺激，缓解烧心、反酸等症状；2) 抗炎作用：左金丸中的黄连和吴茱萸还具有一定的抗炎作用，可以减轻食管炎症反应，缓解疼痛和不适感；3) 促进胃肠蠕动：左金丸中的黄连和吴茱萸可以促进胃肠蠕动，加快食物的消化和排泄，减少胃内容物反流至食管的机会。4) 调节情志：中医认为，肝火犯胃是GERD的重要病因之一，左金丸中的黄连和吴茱萸可以清热泻火、疏肝解郁，调节情志，缓解精神压力，从而对GERD产生治疗作用，现代研究发现，左金丸可通过THPH2/5-HT途径可以改善小鼠慢性不可预测的应激性抑郁样行为和胃肠功能障碍 [ 69 ] ，主要是左金丸能够提高海马中BDNF、5-HT和TPH2的表达，并恢复肠道肌肉之间多巴胺能和GABA能神经元的比例，体外实验表明，通过调节TPH2泛素化对神经元具有保护作用，从而抑制CORT诱导的PC12细胞凋亡。因此，TPH2可能是治疗伴有胃肠功能障碍的抑郁症的潜在靶点；崔国良 [ 70 ] 、余国华 [ 71 ] 等的研究发现显著下调了GERD模型大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，改善了GERD大鼠食管黏膜病理，结果表明左金丸通过其主要药效成分小檗碱和吴茱萸碱发挥抗炎作用治疗GERD，其作用机制可能是通过靶向TAS2R38和TRPV1实现。

总的来说，一些小规模的临床研究表明，左金丸可以通过抗酸、抗反流，减轻胃酸对食管的刺激、促进胃肠蠕动等作用来缓解烧心、反酸等胃部不适的临床症状，表明了左金丸对GERD有一定的治疗作用。然而，这些研究的样本量较小，缺乏大规模、双盲、安慰剂对照的临床试验。

综上所述，不论是从中医病因病机、辨证论治来探讨左金丸治疗GERD的中医理论基础，还是从现代研究中对左金丸的药理研究、治疗GERD的作用机制的探讨临床观察，都可以说明左金丸治疗GERD具有良好的临床疗效，具有明显改善其症状、减少副作用、降低复发率等独特优势，对未来探索发展中西医治疗GERD具有积极的意义。