骨骼肌含量取决于蛋白质降解和蛋白质合成速率的差异，蛋白质合成减少和(或)蛋白质降解的增加导致肌肉质量减少。在肌肉蛋白合成中，雷帕霉素(rapamycin, mTOR)的机制靶点是各种机械刺激的关键调节因子，而肌肉降解受三种主要蛋白水解系统的调节，即半胱天冬酶介导的蛋白质切割、ATP依赖性泛素–蛋白酶体系统和自噬。mTOR的蛋白激酶在调节骨骼肌质量中起重要作用，mTORC1信号传导的激活可以通过抑制自噬介导的蛋白质降解来部分调节骨骼肌质量 [ 15 ] 。

炎症细胞因子包括C反应蛋白(CRP)、白介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)已被证明会促进肌肉萎缩，最终刺激蛋白质分解代谢并抑制肌肉合成。一项荟萃分析表明肌肉减少症患者的CRP水平显着升高，这提示在女性患者中炎症和肌肉减少症之间的具有关联性 [ 16 ] 。IL-6对肌肉生长代谢的作用是矛盾的，它短期内刺激干细胞的增殖能力，激活肌肉生成，但其血清水平的持续升高，特别是在老年人中，与肌肉萎缩和肌肉减少症有关 [ 17 ] 。值得注意的是，促进骨骼肌组织蛋白质合成的减少和蛋白质降解的增加是通过激活Janus kinasi (JAK)/STAT通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)通路和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，而这三种信号通路都是从IL-6及其受体的结合开始的。血清TNF-α水平升高与肌肉损伤有关。其产生活性氧(ROS)介导肌肉萎缩，介导“atrogenes”(萎缩相关基因)的表达调节NF-κB信号通路的激活，并通过泛素蛋白酶体E3连接酶MurF1和Atrogin的转录促进蛋白质降解。

线粒体在生理和病理条件下对肌核结构域起着至关重要的调节作用。全身炎症因子增加会导致活性氧(ROS)和氧化应激的过度产生 ，线粒体是最易受ROS影响的细胞器，耗氧量会降低线粒体产生ATP的能力，破坏线粒体动力学并导致“线粒体自噬”，即线粒体降解途径的过度激活 [ 18 ] 。线粒体功能障碍会激活细胞凋亡，从而引发运动神经元和肌纤维死亡，最终导致肌肉减少 [ 19 ] 。

胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF-1)和睾酮等与肌少症的发生密切相关。胰岛素和IGF-1通过IRS1/PI3K/AKT/TSC2/Rheb/mTORC1通路启动的典型信号级联反应。在肌细胞中，胰岛素增加蛋白质合成并减少降解以有利于合成代谢过程；IGF-1刺激会降低Atrogin的表达减少的肌原纤维蛋白降解。相反，抑制IGF-1/PI3-K/Akt信号通路会导致Foxo家族转录因子的激活和Atrogin-1/MAFbx表达的增强，诱导蛋白降解 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] 。睾酮还能刺激成卫星细胞有丝分裂或是通过Erk和mTOR信号传导增加IGF-1导致肌肉细胞肥大 [ 23 ] 。此外，睾酮抑制NF-κB诱导激酶的表达，对骨骼肌萎缩产生影响。

维生素D在改善和维持老年人的肌肉力量和功能方面具有潜在作用，维生素D通过上调卵泡抑素和胰岛素样生长因子2诱导细胞增殖，它还可抑制肌肉抑制素的表达，从而防止肌肉退化并改善收缩细丝和肌肉力量 [ 24 ] 。此外，维生素D缺乏会降低耗氧率并导致线粒体功能的破坏并影响骨骼肌萎缩的发展。其中，触发Murf1和MaFbx (肌肉萎缩标志物)表达的可能信号通路可能涉及Src-ERK1/2-Akt-FOXO [ 25 ] 。

骨骼肌肉系统共同支撑躯体并产生运动，也可作为储存部位(骨骼中储存钙和肌肉中储存葡萄糖)。当骨质疏松症和肌肉减少症同时发生时，可将其称为骨肌减少症(osteosarcopenia, OS)。在30岁到70岁之间，骨量通常会减少30%，40岁末之后肌肉纤维损失加速，导致80岁时肌肉质量损失30% [ 26 ] 。

最近，在一项针对148名受试者的研究表明，肌肉减少症同时发生骨质疏松症的患病率高于非肌肉减少症者(51.3% vs. 21.6%, P < 0.001) [ 27 ] ，另一项纳入232名参与者的研究观察到患有肌肉减少症的个体同时发生骨质疏松症的风险大约高出五倍 [ 28 ] 。也有研究指出骨质疏松个体(P < 0.001)发生肌肉减少症的风险更高 [ 29 ] 。总的来说，骨质疏松和肌少症两者之间存在相互关系，共同导致老年人出现功能受损、残疾、跌倒的风险增加。肌肉萎缩和骨质流失主要与以下三方面相关：1) 甘氨酸-N-酰基转移酶(GLYAT)、甲基转移酶21C (METTL21C)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α (PGC-1α)和肌细胞增强因子-2 (MEF2C)基因的多态性。2) 肌动蛋白(myostatin、follistatin和鸢尾素)对骨骼重塑有直接影响。3) 骨钙素和连接蛋白(骨衍生的骨因子)对肌肉合成代谢和分解代谢具有调节作用。此外，激素水平下降、蛋白质、维生素D摄入不足等相关因素与两者的发生均相关 [ 30 ] 。

肌肉减少症是肝硬化患者常见但经常被忽视的并发症，与肝硬化患者感染率升高、住院时间延长、肝性脑病发生、生活质量降低等呈正相关。肌少症是男性患者肝移植后生存率的独立预测因子 [ 31 ] 。一项荟萃分析提示肝硬化患者的肌肉减少症总体患病率为37.5% (95% CI 32.4%~42.8%)，男性、酒精相关性肝病、Child-Pugh C级化肝硬患者肌肉减少症与疾病死亡风险增加相关(调整后的风险比2.30 (95% CI 2.01~2.63)。终末期肝病(MELD)合并肌肉减少症的死亡率较高，故将肌肉减少症添加到MELD评分模型可提高预测生存率的准确性 [ 32 ] 。营养不良在肝硬化的肌肉减少症中起主要作用，炎症介质增多、腹内压增加、肠道蠕动改变、味觉障碍均可引起的恶心和厌食从而导致营养摄入不足 [ 33 ] 。肝硬化患者禁食10小时的脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原减少的发生方式相当于健康人群饥饿3天，长时间的饥饿导致骨骼肌蛋白降解以提供糖异生底物，因此，肝硬化患者较健康人群更易发生肌少症。肝硬化导致血氨升高，通过NF-κB依赖性途径激活肌肉抑制素、TCA循环中间体a-酮戊二酸丧失从而促进氧化应激和线粒体功能受损以及增加硝化的蛋白质自噬三种途径导致肌肉蛋白和脂质氧化损伤，进一步加剧肌肉减少症。此外，细菌及其产物转移入血促使与肌肉萎缩有关的细胞因子的释放、过多的脂质流入骨骼肌以及脂质衍生中间体在骨骼肌中的积累可导致线粒体功能障碍和胰岛素抵抗、治疗肝硬化腹水所使用的袢利尿剂、长期服用皮质类固醇或他汀类药物也可能参与肝硬化肌肉减少症的发病 [ 34 ] 。

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。据调查，IBD患者肌肉减少症的患病率约42% [ 35 ] 。主要是由炎症因子、营养不良、肌肉–肠轴、肠道菌群(GM)等相互作用所致，肠道炎症状态可能被认为是肌少症发展的起点，上调促炎细胞因子的产生及抑制T细胞凋亡会破坏骨骼肌蛋白质合成；释放炎症介质引起局部炎症反应，加速肠道转运，这可能会限制腔内容物与粘膜表面的接触时间，减少氨基酸的吸收导致肌肉合成减少 [ 36 ] [ 37 ] 。改变肠道菌群影响其对骨骼肌功能和氨基酸生物利用度的调节作用。例如，双歧杆菌(Actinobacteria phylum)促进蛋白质在肠道中分解成氨基酸，产生短链脂肪酸(SCFA)以产生能量，刺激IGF-1/mTORC1通路，并促进参与肌肉蛋白质合成的基因表达。大肠杆菌和克雷伯氏菌通过刺激IGF-1/mTOR通路在骨骼肌合成代谢和细胞增殖中发挥作用。据报道，肌肉减少症患者的Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia inulinivorans和Alistipes shahii菌种显着减少，这些菌种都是在产生SCFA方面具有显着代谢能力的有能力的细菌 [ 38 ] 。在IBD患者中，产生SCFA的细菌通常在粘膜和粪便中减少，增加了骨骼肌合成代谢阻力。通常CD患者溃疡病灶下肠系膜脂肪组织增加，脂肪细胞直接参与诱导肠上皮细胞的炎症反应，这与IBD的恶化有关，并且可能与肌肉减少症的发展有关。炎症反应和营养不良可能是由肠黏膜损伤、营养吸收受限和过度消耗状态引起的，以上均可能导致肌肉减少症的发生，研究表明较低的BMI (β = −0.766; P = 0.018; OR = 0.449)和Alb水平(β = −0.482; P = 0.004; OR = 0.608)是IBD患者发生肌肉减少症的危险因素 [ 39 ] 。

糖尿病是一种以血糖水平慢性增高为特征的代谢疾病群，胰岛素敏感性受损、慢性高血糖、晚期糖基化终产物(AGEs)、亚临床炎症以及微血管和大血管并发症都可能导致肌少症的发生。T2DM中肌肉减少症的患病率显着高于非糖尿病个体 [ 40 ] 。AGEs会在糖尿病患者的各种组织中积累，通过增加氧化应激和炎性细胞因子诱导肌肉蛋白的交联和分解，其在快缩肌纤维中的积累与肌肉胶原蛋白交联，增加肌肉僵硬并降低肌肉收缩的张力 [ 41 ] 。高血糖引起的胰岛素抵抗和慢性炎症通过涉及丝氨酸–苏氨酸激酶Akt或转录因子叉头盒O的途径导致肌肉萎缩。胰岛素的使用有助于维持肌肉质量并防止糖尿病患者肌肉减少症的发生或进展，HbA1c值下降1% SMI和步态速度显着增加 [ 42 ] 。因此，纠正血糖控制不佳和使用胰岛素可显著增加T2DM肌少症患者的骨骼肌质量和步态速度。一项最新研究显示，骨形态发生蛋白7 (BMP-7)可减轻高血糖(约50%)、细胞焦亡、炎症和糖尿病不良结构改变以及改善肌肉功能，可能是治疗糖尿病性肌病的潜在治疗选择 [ 43 ] 。

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续气流受限和各种呼吸道症状为特征的慢性气道疾病，肌肉减少症是其常见且严重的合并症，患病率为24.6%。全身炎症是其公认的致病机制，炎症细胞因子激活了许多涉及骨骼肌萎缩的分子途径，导致蛋白质合成和分解代谢之间的不平衡 [ 44 ] ，而另一项荟萃分析提示肌肉减少症和炎症或氧化应激生物标志物之间没有观察到明确的关系 [ 45 ] 。吸烟是COPD的主要诱因，香烟烟雾提取物(CSE)诱导肌管萎缩，同时Parkin表达水平降低30% (P < 0.05)，Parkin介导的线粒体自噬不足和线粒体ROS增加，通过激活MuRF-1导致肌肉萎缩加剧 [ 46 ] 。COPD患者长期活动受限、能量摄入不足、缺氧都是肌肉损失的触发因素。此外，COPD急性加重期间全身性炎症会出现峰值，以及控制局部肺部炎症所使用的皮质类固醇都可能加速急性肌肉损失 [ 47 ] 。一项前瞻性、对照、横断面研究提示与非肌肉减少的对照组相比，COPD合并肌少症的患者肌肉表型的改变显着(从慢到快的转换表型和较小的快缩肌和混合肌纤维)、肌肉损伤明显、肌肉生长抑制剂myostatin升高 [ 48 ] 。最近的研究表明肌肉减少指数(SI)与COPD加重住院的患者的预后特征相关，较低的SI值与较长的住院时间、较多的呼吸困难和较大的功能障碍相关。由于它是与肌肉质量相关的指标，因此可用于识别肌少症的可能患者 [ 49 ] 。肌肉减少症导致COPD患者生存率降低，需要早期识别和治疗以改善预后。