顺铂是第一个合成铂类抗癌药物 [ 5 ]，它具有时间依赖性和浓度依赖性，是HAIC最常用药物之一，既往单独使用，也可联合其他药物使用。顺铂主要是通过在N-7位置与鸟嘌呤或腺嘌呤直接相互作用，与脱氧核糖核酸形成链内或链间共价键，致其断裂，从而发挥抗癌作用 [ 6 ]。Masaaki [ 7 ] 等进行了一项包含127例无肝外转移的HCC患者的回顾性研究，使用顺铂方案的HAIC组(n = 44)代替索拉非尼(n = 83)治疗对TACE无反应的患者，得出顺铂组中位总生存期(overall survival, OS)为11.2个月，索拉非尼组为10.2个月，HAIC治疗组的生存结果并不低于索拉非尼组，且因严重不良事件导致停药的病例更少(2.3% vs. 32.5%)。最近有顺铂细粉制剂被认为是新型抗癌药物，一项前瞻性多中心II期临床研究中，使用顺铂细粉和碘油混悬液治疗晚期肝癌患者得出，在第1个月和第3个月时，改良实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST)的初始和最佳缓解率分别为57%和23%，中位总生存期和无进展生存期分别为18个月和4个月，为中晚期肝癌患者提供了良好的治疗效果 [ 8 ]。

近年来已有研究证明，系统性的FOLFOX方案(奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙)全身化疗对晚期HCC有效且安全 [ 9 ]。李伟等 [ 10 ] 对诊断为晚期肝细胞癌、无法行外科手术的患者进行了一项临床疗效研究，接受FOLFOX方案的HAIC组(n = 20)的患者，客观有效率和疾病控制率均高于行FOLFOX方案的常规静脉化疗组(n = 20)的患者(72% vs. 69%；60% vs. 53%)，实验组临床疗效显著提升(P < 0.05)。HAIC组和对照组的中位随访时间分别为8.9个月和8.5个月，无进展生存时间(progression-free survival time，PFS)分别为9.5个月和8.7个月，OS为10.9个月和9.8个月，HAIC组的生存时间显著延长(P < 0.05)，不良反应也是显著低于对照组。在一项前瞻性非随机II期研究中，He [ 11 ] 等对无法手术切除的HCC患者进行了接受FOLFOX方案的HAIC组(n = 38)和TACE治疗组(n = 41)，相比之下，HAIC治疗组的部分缓解率及疾病控制率均高于TACE治疗组(54.1% vs. 9.8%, P < 0.001; 83.8% vs. 52.5%, P = 0.004)。HAIC治疗组及TACE治疗组的中位疾病进展时间分别为5.9个月和3.6个月。所以，FOLFOX方案的HAIC治疗晚期HCC患者可以为其带来获益，提高生存率，改善生活质量，不良反应轻 [ 12 ]。

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸衍生物，是一种胸腺合成酶抑制剂，抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性作用 [ 13 ]，被国外指南列为结直肠癌的一线临床药物 [ 14 ]。因为其药物特性，在HCC或转移性肝癌中也有应用。Liu等 [ 15 ] 在37例不可切除肝癌中应用TACE后使用雷替曲塞联合奥沙利铂方案进行HAIC，在此研究中，该组中位总生存期为19个月，总有效率为54%，中位无进展生存期为12个月，优于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、顺铂等方案，相比于单纯用雷替曲塞联合奥沙利铂行TACE更能延长患者生存时间，具有更高的疾病控制率，相比于其他方案也更安全。Guo等 [ 16 ] 作为第一个研究应用雷替曲塞联合治疗奥沙利铂的HAIC治疗结直肠癌肝转移的报道，相对于FOLFOX方案，两者具有相似的反应率和生存数据，可作为晚期结直肠癌肝转移的替代选择。也有将雷替曲塞联合洛铂作为灌注化疗方案显示出较好的临床疗效 [ 17 ]。但是雷替曲塞作为灌注化疗的方案，现在的研究报道较少，缺乏更多的临床数据，值得人们去更深入的研究。

有研究报道，应用顺铂联合5-FU治疗HCC并发门静脉癌栓形成显示出较好效果，中位无进展生存期为8.6个月，总生存期为27个月，总缓解率达75%，有部分病人门静脉癌栓消失并成功行手术切除治疗 [ 18 ]。应用干扰素(interferon, IFN)联合5-FU方案行HAIC治疗HCC也有较多报道。Kazuhiro Kasai等 [ 19 ] 应用聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, PEG-IFN)联合5-FU治疗晚期HCC合并有门静脉癌栓患者，中位无进展生存期为10.9个月，中位生存期为6.8个月，早期客观缓解率为71.4%，对晚期HCC患者带来益处。也有研究报道，使用PEG-IFN联合5-FU治疗晚期肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)患者，结果显示对于晚期ICC患者是有用的治疗选择 [ 20 ]。在日本，较多患者使用低剂量5-FU联合顺铂治疗晚期HCC。一项回顾性研究显示，低剂量5-FU联合顺铂的方案可作为治疗晚期HCC的选择 [ 21 ]，被认为是治疗晚期HCC最有前途的方法 [ 22 ]。

索拉非尼是一款非常经典的口服分子靶向药物，首次被证明对HCC有效 [ 23 ]，被我国纳入HCC治疗医保范围。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶以及血管内皮生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)阻断肿瘤细胞增殖和血管生成 [ 24 ]。在SHARP试验后，索拉非尼已成为BCLC C期HCC患者的标准治疗方法 [ 25 ]。一项随机、开放标记的临床试验中评估了FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼治疗晚期HCC合并门静脉癌栓的患者，结果显示，接受联合治疗(n = 125)的患者生存明显优于单用索拉非尼(n = 122)的患者，联合治疗组与单用索拉非尼的患者中位总生存时间分别为13.37个月和7.13个月，联合治疗组的有效率更高(40.8% vs. 2.47%)，中位无进展时间更长(7.03个月vs. 2.6个月)，但是3~4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、呕吐更为常见 [ 26 ]。一项回顾性研究显示，在Child-Pugh A级的肝硬化合并门静脉癌栓的晚期HCC患者行索拉非尼联合HAIC的治疗方案中，对比单独行HAIC的患者，可能提高肿瘤反应率和患者生存时间 [ 27 ]。

程序性死亡细胞蛋白1 (programmed death cell protein 1, PD1)是一种广泛表达于多种免疫细胞类型的细胞表面蛋白，主要表达于CD8+T细胞、CD+T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等 [ 28 ]。它在T细胞激活后上调，当它与靶细胞上的程序性死亡受体–配体1 (programmed cell death 1 ligand, PD-L1)或PD-L2结合时，会抑制效应T细胞的反应，因此，阻断其作用是免疫治疗的一个有吸引力的目标。几年前，PD1抑制剂纳武利尤单抗获得美国食品及药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，是第一个用于HCC的索拉非尼治疗失败后的二线用药 [ 29 ]。一项单中心回顾性研究显示，相对于仑伐替尼联合PD1抑制剂(n = 25)，HAIC联合PD1抑制剂加仑伐替尼(n = 45)与更好的治疗反应和生存获益相关，结果显示：两者总有效率分别为16% vs. 40% (P = 0.038)，疾病控制率分别为44% vs. 77.6% (P < 0.001)，中位总生存期分别为8.6个月和15.9个月(P = 0.0015)，中位无进展生存期分别为5.4个月和8.8个月(P = 0.032)，是一种潜在的晚期HCC新治疗选择 [ 30 ]。另一项单中心回顾性研究显示，HAIC联合PD1治疗方案(n = 81)相对于单用HAIC (n = 148)治疗BCLC B期或C期存在差异，结果显示两组中位总生存期分别为18个月和14.6个月(P = 0.018)，中位无进展生存期分别为10个月和5.6个月(P = 0.006)，在总体反应中，疾病控制率分别为83%和66% (P = 0.006)，肝内反应分别为85%和74% (P = 0.045)，两组间的不良反应无显著差异，可以作为治疗晚期HCC的新的治疗方式 [ 31 ]。