急性缺血性脑卒中患者皮质醇、糖皮质激素分泌增加，下丘脑–垂体–甲状腺轴活性受到抑制，T4分泌减少，外周组织T4向T3转化途径发生障碍，进而导致血清T3水平下降 [ 1 ] [ 4 ]。

(1) 急性缺血性脑卒中患者脑组织缺血、缺氧及水肿使组织中5’-脱碘酶活性降低，抑制T4向T3转化，进而使血清T3水平及脑组织对T3的反应性降低；而这种低T3的状态可以降低机体的基础代谢率。(2) 急性缺血性脑卒中病情严重时脑水肿导致颅内压升高，中线结构移位，脑组织压迫下丘脑–垂体。导致其分泌功能紊乱，垂体对血液中T3、T4水平低下时的正反馈调节作用减弱 [ 5 ]。

急性缺血性脑卒中患者出现一过性低蛋白血症时机体合成甲状腺结合球蛋白减少，甲状腺激素抑制物水平升高，甲状腺激素代谢发生障碍，进而导致甲状腺激素水平改变，引起低T3 [ 6 ]。

严重的急性缺血性脑卒中还会使多种细胞因子分泌异常，如白介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等释放入血，可能导致CRP升高以及抑制了下丘脑–垂体–甲状腺轴活性，减弱了TSH对促甲状腺激素释放激素的应答反应，进而导致TSH分泌减少和甲状腺功能减弱 [ 7 ]。但在严重急性脑卒中患者中，低T3和炎症标志物升高之间的联系可能有助于解释这些患者低血清T3的病理生理学 [ 3 ]。

FT3水平与急性缺血性脑卒中患者预后不良的风险之间存在负相关，预后不良的患者FT3较低；入院时FT3值较低与急性脑卒中患者3个月的功能结局和死亡率较低相关 [ 9 ] [ 10 ]。研究发现较低的FT3值与出院时较差的功能结果相关。此外，FT3值对预后的不利影响随着FT3值的降低而增加 [ 11 ]。有研究观察到FT3，而不是FT4或TSH，与较差的功能预后独立相关。在没有原发性甲状腺疾病的情况下，急性疾病可导致外周FT4转化为FT3的减少，这表明FT3对危重疾病的影响可能比FT4、TSH和总甲状腺激素组分更敏感。有ROC分析显示，预测不良出院结局的临界值为2.29 pg/mL，处于正常参考范围的下限 [ 11 ]。有研究结果显示，血清TSH、FT3水平是急性缺血性脑卒中患者短期(14天)预后的独立影响因素，且TSH联合FT3对急性缺血性脑卒中患者短期(14天)预后的预测效能较高 [ 1 ]。而在临床甲状腺功能正常的急性缺血性脑卒中患者中，初始T3/FT3低可能与更差的结果相关 [ 12 ]。

FT4水平与急性缺血性脑卒中患者预后不良的风险呈正相关，预后不良的患者FT4较高 [ 13 ]。

TT3水平和急性缺血性脑卒中患者不良预后风险之间的呈负相关，预后不良的患者TT3较低 [ 9 ]。有研究显示，在65岁或65岁以上的患者中，较低的T3总浓度是急性缺血性脑卒中后功能不良预后的独立预测因素 [ 14 ]。研究表明，较低的T3总水平(入院时仍在正常范围内)也与较大的临床严重程度相关，与脑卒中后功能不良预后独立相关 [ 15 ]。

预后不良的患者FT3/FT4比值较低 [ 9 ]。

在参考范围内较低的TSH水平与负面的临床结果相关 [ 9 ]，初始TSH (临床或亚临床甲状腺功能减退)升高可能对应更好的功能结果 [ 12 ]。

总之，急性缺血性脑卒中患者FT3、TT3和FT3/FT4比值明显较低，但FT4水平较高与预后不良相关。T3和T4具有相似的化学结构和生物功能，有研究分析，它们显示出与中风预后相反的相关性。在外周血中，大多数T3 (80%~90%)是通过脱碘酶从T4转化而来的。在临床应激状态下，这种转化被抑制。因此，T3的水平下降，而T4的水平上升。T3的活性是T4的三到五倍，因此T3是发挥广泛生物学作用的主要甲状腺激素，包括对神经系统的影响。因此，在急性缺血性脑卒中中，T3水平的下降可能是影响卒中预后的主要因素 [ 9 ]。

有试验发现，在大鼠脑缺血/再灌注模型中，外源性T3和T4提高了神经保护剂脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的浓度。也有试验研究结果表明，在短暂大脑中动脉闭塞(t-MCAO)雄性小鼠模型中，注射T3可通过抑制微血管周围星形细胞末足中水通道蛋白-4 (AQUP 4)的表达来减轻梗死及相关水肿 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] [ 17 ]。抑制AQP4基因表达可能是T3抗水肿活性的机制之一 [ 18 ]。在脑缺血动物模型中，T3和T4可通过刺激星形胶质细胞脂肪酸氧化来抑制凋亡、抵抗兴奋性相关氨基酸毒性、抑制炎症反应和增加ATP产生 [ 9 ]，改善创伤性脑损伤后的继发性脑损伤。因此推测，低FT3患者在急性缺血性脑卒中后会经历神经保护降低和继发性脑损伤，导致较差的预后 [ 10 ]。

一项研究观察到，在手术或化学性甲状腺功能减退的急性缺血性脑卒中沙鼠中，谷氨酸盐的释放增加，谷氨酸盐会对脑组织产生毒性 [ 9 ]。有体外研究报道T3通过转录和非转录机制对神经元和胶质细胞的谷氨酸毒性发挥保护作用 [ 11 ] [ 18 ] 这一机制可以解释急性缺血性脑卒中预后不良和患者血清FT3水平低之间的关系。

中风后内源性大脑修复机制的下调。梗死周围区模拟了大脑发育的早期阶段，具有较强的可塑性和一个允许重塑的微环境 [ 10 ]。T3对于新神经元的产生和成熟以及轴突髓鞘形成尤为重要 [ 11 ]。因此推测，FT3水平较低的患者可能会在急性缺血性脑卒中后内源性脑修复系统受到抑制，从而导致较差的功能预后 [ 10 ]。

有研究报道了急性缺血性脑卒中患者恢复的关键T3机制。考虑到T3在大脑中的基因组作用主要通过与TRα1和TRβ1结合介导 [ 25 ]，研究评估了它们在缺血后小鼠大脑中的水平和表达模式。一项研究报告在永久性中脑闭塞(MCAO) [ 26 ] 后14天，与未受影响的梗死周围皮层和对侧半球相比，梗死核心中的TRβ1表达减少。研究还发现，与非中风患者相比，TRβ1在人脑梗死核心显著增加。综上所述，我们发现脑缺血诱导人大脑TR表达的异质性改变，这可能暗示着T3信号通路的重要作用。有研究在细胞质中也发现了TRα1和TRβ1，这可能增加T3细胞核的输入 [ 27 ]。与MCAO [ 27 ] 术后14天的研究结果一致，TRα1和TRβ1在神经元和胶质瘢痕反应性星形胶质细胞的胞浆中均有异质表达。然而，在naïve鼠脑 [ 28 ] 中阳性的GFAP星形胶质细胞中没有发现TR亚型。如果TR表达对胶质瘢痕的形成和功能有影响，则应作为后续研究的主题。

当发生急性脑卒中后，神经元轴突和树突棘变性，导致大脑功能丧失。发生急性脑卒中后幸存的神经元试图稳定兴奋抑制回路、以调节大脑兴奋性，研究证明T3调节可塑性机制可能作为代偿机制来确保适当的突触神经传递 [ 20 ]。树突棘具有高度的动态性 [ 29 ]，特别是卒中后，树突棘发生重组，包括棘密度增加和棘翻转 [ 30 ]。我们观察到T3处理的Thy1-YFP小鼠皮质层的棘密度增加，特别是在梗死周围区域，这有助于自发恢复。我们发现在T3治疗的动物中，在梗死周围区域薄的突起密度增加，蘑菇状棘的数量增加，表明T3在数量和结构上调节了棘的重组 [ 20 ]。

有文章曾研究了突触前蛋白synaptophysin和synaptotagmin的水平，这两种蛋白分别调节神经递质的释放 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]，经T3处理的小鼠缺血后大脑中synaptotagmin 1和2水平的增加支持了神经递质释放概率的增加，这反过来可能增加突触效能 [ 20 ]。这表明T3通过调节体内稳态，以减少神经递质释放和过度兴奋。然而，T3如何激活/抑制synaptotagmin作用的突触泡仍有待阐明 [ 20 ]。

神经传递的有效性还依赖于神经元末端对谷氨酸的突触后反应，这种反应可以通过改变iGluRs AMPA和NMDA的数量或功能来调节 [ 34 ] [ 35 ]。事实上，中风诱导的谷氨酸释放激活AMPA受体 [ 36 ] 和NMDA受体 [ 20 ]，这些变化与兴奋性突触传递和运动恢复有关。发现在T3治疗的小鼠梗死周围区域AMPA受体亚基GluR2水平增加。AMPA受体亚基GluR2调控AMPA受体功能、神经传递和突触可塑性的关键方面 [ 37 ] [ 38 ]，最终有助于缺血后大脑的兴奋性增加和恢复 [ 20 ]。有研究报道10 μM的T3与海马神经元 [ 39 ] 的小型兴奋性突触后电流频率和谷氨酸诱导毒性的降低有关。缺血损伤后，突触谷氨酸信号也由于神经元回路的强直性抑制而受到抑制，最终限制了恢复过程 [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]。通过刺激谷氨酸信号 [ 36 ] [ 41 ] 和减少GABA抑制 [ 41 ] [ 43 ] [ 44 ] 在运动和体感皮层中调节来改变兴奋–抑制比可以加速小鼠的运动恢复。研究证实了中风啮齿动物中PV/GABA细胞的减少与功能恢复之间的相关性 [ 45 ]。此外，以及短暂MCAO后静脉输注人骨髓间充质基质细胞 [ 46 ] 降低了皮质PV免疫反应性或活性，并与增强丧失的神经功能恢复有关。总之，研究结果揭示了T3介导的脑卒中恢复机制的重要意义 [ 20 ]。

T3通过增加海马CA1区神经营养因子(BDNF、GDNF)基因表达，对缺血性脑卒中有治疗作用 [ 47 ]。有研究采用tMCAo模型进行实验评价 [ 48 ] [ 49 ]。在急性脑缺血中，海马CA1区在短暂性脑缺血后的2~4天内发生继发性细胞死亡 [ 50 ]。Genovese等人最近的研究也证实了tMCAo干扰海马CA1区神经营养因子(BDNF和GDNF)的表达。这种情况导致这些神经营养蛋白表达的严重缺陷 [ 21 ]。Chen等人 [ 51 ] 在一篇综述文章中指出，BDNF是一种安全、潜在的抗缺血性脑损伤的神经保护药物。Duarte等 [ 52 ] 研究了GDNF在缺血脑中的神经保护作用。Sui等人 [ 53 ] 证实，THs通过启动子特异性调节BDNF，增加了正常大鼠海马组织中BDNF基因的表达。Campolo等人 [ 54 ] 研究表明，脑卒中后ICV注射T4可增加海马CA1区BDNF和GDNF RNA转录和蛋白水平。在类似的研究中，Genovese等研究了 [ 22 ]，T4对脑卒中再灌注后缺血模型的影响。结果表明，T4通过抗凋亡和抗炎机制调节急性缺血性脑卒中大鼠脑组织中NFs (BDNF和GDNF)的表达，对脑缺血有治疗作用。本研究结果证实，T3处理的动物海马CA1神经元存活率更高，为促进临床开发T3作为缺血性脑卒中的有效治疗手段，减少认知功能障碍提供了依据 [ 47 ]。

研究结果显示，脑缺血后海马CA1区暗神经元平均数量较高。与缺血组相比，T3组暗锥体神经元数量减少。Rami和Krieglstein [ 47 ] 的研究表明，每天服用T4可减轻脑缺血后海马神经元的损伤。结果显示，与缺血组相比，T4组神经密度增加50%。Losi等人 [ 41 ] 报道，非基因组T3给药可保护大鼠海马神经元免受谷氨酸中毒。因此，T3的非基因组和基因组机制都参与其中保护神经元和胶质细胞免受谷氨酸毒性 [ 54 ] [ 55 ]。

缺血后T4治疗可以保护大脑免受缺血再灌注(I/R)损伤的假说。主要表现为：(1) T4抗脑缺血；(2) tMCAO在缺血组织中诱导反应性胶质细胞增生，经T4 tmcao处理后，可有效减少缺血组织的反应性胶质细胞增生，(3) T4对缺血脑组织iNOS和COX-2表达的影响；(4) T4恢复了缺血脑组织中神经营养因子的表达，(5) T4给药恢复了缺血大鼠Bcl-2的表达。MCAo诱导缺血损伤大鼠Bax表达。经T4处理后，这一效果被逆转。(6) T4诱导的神经保护可能涉及p38 MAPK和PKCd通路，结果显示，MCAo诱导磷酸化p38 MAPK水平升高。T4组显著抑制p38 MAPK磷酸化。总之有研究报道，Zhang等 [ 56 ] 的另一项研究提示AIS患者血清中T3水平低与神经功能不良相关。此前，Hiroi等 [ 57 ] 研究发现单次注射T3可以增加脑内PI3-kinase/Akt通路活性，修复神经功能缺损评分。此外，还发现T3可通过与eNOS [ 57 ] 相关的血管舒张机制降低局灶性脑缺血时的血压。因此，在脑卒中的schemial模型中T3的使用可以防止脑卒中的恶化 [ 47 ]。通过不同的研究探讨THs抗缺血毒性的机制和分子基础 [ 54 ] [ 58 ]。此外，甲状腺激素可刺激内皮细胞，增加血管舒张因子的分泌。甲状腺激素水平与脑乙酰胆碱活性、胆碱能功能以及神经生长因子等多种神经营养因子的分泌密切相关 [ 10 ] [ 11 ] [ 53 ]。