目的：探讨新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者病毒转阴时间的影响因素。方法：回顾性收集28例新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者的临床资料，分析影响患者病毒转阴时间的因素。结果：28例患者的病毒转阴平均时间为24.0 ± 9.0天，最长和最短转阴时间分别为41天和12天。病毒转阴时间 ≥ 24天和<24天患者分别为13例和15例，两组患者的空腹血糖(P = 0.001)、D-二聚体(P = 0.025)、淋巴细胞计数(P = 0.049)、中性粒细胞率(P = 0.019)、临床分型(P = 0.006)、糖尿病患者数(P = 0.029) 6项指标差异具有统计学意义。空腹血糖与病毒转阴时间正相关，相关系数为0.468，P = 0.012。多因素Logistic回归分析提示，患者转入重症24小时内的空腹血糖偏高是影响病毒转阴时间的独立危险因素(OR = 1.680, 95% CI为1.011~2.792，P = 0.045)。空腹血糖预测病毒转阴时间 ≥ 24天的曲线下面积(AUC)为0.887 (95% CI为0.711~0.975，P < 0.001)，最佳截断值为7.33 mmol/L，敏感度和特异度分别为84.6%和86.7%。结论：新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者转入重症24小时内空腹血糖高是影响病毒转阴时间的危险因素，临床救治该类患者时应该给予关注。 Objective: To investigate the factors influencing the time of viral shedding in severe and critical COVID-19 patients. Methods: Clinical data of 28 patients with severe and critical COVID-19 were collected retrospectively to analyze the factors affecting the time of viral shedding. Results: This study observed the mean duration of 2019-nCov RNA shedding was 24.0 ± 9.0 days in survivor patients, the longest and shortest observed duration of viral shedding were 41 days and 12 days. There were 13 and 15 patients with viral shedding time ≥ 24 and <24 days, respectively. Significant statistically differences were observed in blood glucose (P = 0.001), D-dimer (P = 0.025), lymphocyte count (P = 0.049), neutrophil rate (P = 0.019), clinical typing (P = 0.006), and number of patients with diabetes (P = 0.029) between the two groups. There was a positive correlation between fasting blood glucose and viral shedding time, with a correlation coefficient of 0.468, P = 0.012. Multivariate Logistic regression analysis suggested that high fasting blood glucose within the first 24 hours after the patients were transferred to intensive care unit was an independent risk factor which affects the time of viral shedding (OR = 1.680, 95% CI = 1.011~2.792, P = 0.045). According to ROC curve analysis, the area under the curve (AUC) for fasting blood glucose to predict viral shedding time ≥ 24 days was 0.887 (95% CI was 0.711~0.975, P < 0.001), the cut-off value was 7.33 mmol/L, and the sensitivity and specificity were 84.6% and 86.7%, respectively. Conclusion: High fasting blood glucose within 24 hours after the patients were transferred to intensive care unit is a risk factor affecting the viral shedding time, which should be paid attention in the clinical treatment of such patients.
冉启惠1，陈红1，张玲1，钟雨岑2
1成都市公共卫生临床医疗中心重症医学科，四川 成都
2川北医学院临床医学系，四川 南充
收稿日期：2020年8月1日；录用日期：2020年8月17日；发布日期：2020年8月24日
目的：探讨新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者病毒转阴时间的影响因素。方法：回顾性收集28例新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者的临床资料，分析影响患者病毒转阴时间的因素。结果：28例患者的病毒转阴平均时间为24.0 ± 9.0天，最长和最短转阴时间分别为41天和12天。病毒转阴时间 ≥ 24天和<24天患者分别为13例和15例，两组患者的空腹血糖(P = 0.001)、D-二聚体(P = 0.025)、淋巴细胞计数(P = 0.049)、中性粒细胞率(P = 0.019)、临床分型(P = 0.006)、糖尿病患者数(P = 0.029) 6项指标差异具有统计学意义。空腹血糖与病毒转阴时间正相关，相关系数为0.468，P = 0.012。多因素Logistic回归分析提示，患者转入重症24小时内的空腹血糖偏高是影响病毒转阴时间的独立危险因素(OR = 1.680, 95% CI为1.011~2.792，P = 0.045)。空腹血糖预测病毒转阴时间 ≥ 24天的曲线下面积(AUC)为0.887 (95% CI为0.711~0.975，P < 0.001)，最佳截断值为7.33 mmol/L，敏感度和特异度分别为84.6%和86.7%。结论：新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者转入重症24小时内空腹血糖高是影响病毒转阴时间的危险因素，临床救治该类患者时应该给予关注。
关键词 :新型冠状病毒肺炎，病毒转阴，影响因素，空腹血糖
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新型冠状病毒肺炎是一种由2019年新型冠状病毒(2019-nCov)感染引起的冠状病毒病(Corona Virus Disease-19, COVID-19) [
以2020年1月至2020年3月期间，成都市公共卫生临床医疗中心收治的新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者作为研究对象。研究对象的纳入标准为：1) 患者满足新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) (以下简称“诊疗方案”)中关于重症和危重的诊断标准 [
1) 新型冠状病毒肺炎确诊病例重型和危重型的诊断标准参照新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) [
2) 病毒转阴诊断标准：连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阴性(两次采样时间至少间隔24小时)。
3) 病毒转阴时间定义：从患者出现发病症状到病毒转阴的时间，以天为单位，不足1天的记为1天。
本研究符合医学伦理学标准，并经过成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会的审批(审批号：PJ-K2020-12-01)，所有治疗及检测均获得过患者或家属的知情同意。
回顾性收集入组患者的人口学资料、一般临床资料、实验室检查指标和病毒转阴时间，统计分析患者的一般临床特征。以患者病毒转阴的平均值作为分组依据，将患者分为病毒转阴时间小于和大于等于平均转阴时间两组，行多因素Logistic回归分析影响病毒转阴时间的因素。
用Microsoft Excel软件收集和整理入组患者的临床数据，建立病例资料数据库，应用SPSS25.0统计软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以均数 ± 标准差( x ¯ ± s )表示，组间比较用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数) [M(QL, QU)]表示，组间比较用秩和检验(Mann-Whitney U)；计数资料以例或率(%)表示，组间比较用c2检验；影响患者病毒转阴时间长的因素行Logistic多因素回归分析。用受试者工作特征曲线(ROC)分析影响因素对患者病毒转阴时间的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
研究期间共有28例新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者入组，平均年龄59.4岁，最小34岁，最大87岁，以男性患者为主19 (19/28)。资料收集完成前，所有入组患者病毒核酸检测均转阴，平均转阴时间为24天，最长和最短转阴时间分别为41天和12天。其它临床特征见表1。
| 项目 | 数据结果 | 项目 | 数据结果 |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 59.4 ± 18.3 | 心肌损害 | 8 (28.6) |
| 性别 | 休克 | 3 (10.7) | |
| 男性[例(%)] | 19 (67.9) | 细胞免疫缺陷 | 25 (89.3) |
| 女性[例(%)] | 9 (32.1) | 肝功损害 | 15 (53.6) |
| 临床分型 | 病情评分 | ||
| 危重型[例(%)] | 18 (64.3) | APACHE II评分(分) | 11.5 ± 6.2 |
| 重型[例(%)] | 10 (35.7) | SOFA评分(分) | 3.0 (2.0, 4.0) |
| 发病至就诊时间(天) | 7.3 ± 3.8 | 实验室检查指标 | |
| 病毒转阴时间(天) | 24.0 ± 9.0 | 氧合指数(mmhg) | 228.0 ± 57.3 |
| 发病症状[例(%)] | 中性粒细胞率(%) | 78.7 ± 9.3 | |
| 发热 | 27 (96.4) | 淋巴细胞计数(×109/L) | 0.89 ± 0.48 |
| 咳嗽 | 24 (85.7) | C-反应蛋白(mg/L) | 48.29 ± 40.94 |
| 气促 | 25 (89.3) | CD3细胞计数(个/mL) | 483.7 ± 289.2 |
| 乏力 | 8 (28.6) | CD4/CD8 (%) | 1.61 ± 0.98 |
| 腹泻 | 0 (0.0) | 乳酸脱氢酶(U/L) | 329.11 ± 112.80 |
| 基础疾病[例(%)] | 血清铁蛋白(ng/m) | 426.19 ± 265.67 | |
| 高血压 | 11 (39.3) | 白细胞计数(×109/L) | 6.03 (4.41, 9.23) |
| 冠心病 | 3 (10.7) | CD4细胞计数(个/mL) | 235.0 (109.0, 396.0) |
| 糖尿病 | 7 (25.0) | CD8细胞计数(个/mL) | 158.0 (85.0, 242.0) |
| 慢性肾衰竭 | 3 (10.7) | 空腹血糖(mmol/L) | 7.27 (5.73, 10.98) |
| 器官功能损伤[例(%)] | D-二聚体(ug/ml) | 1.14 (0.75, 1.77) |
表1. 28例新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者的临床特征
注：APACHE II评分为急性生理学与慢性健康状况评分系统II评分；SOFA评分为序贯性脏器衰竭评分；“-”代表无此项。
为筛选出影响新型冠状病毒转阴时间的因素，以28例新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者的平均病毒转阴时间(24天)为分组界限，将患者分为病毒转阴时间 ≥ 24天和<24天两组，其中≥24天组13例，<24天组15例。两组患者间的空腹血糖(P = 0.001)、D-二聚体(P = 0.025)、淋巴细胞计数(P = 0.049)、中性粒细胞率(P = 0.019)、临床分型(P = 0.006)、糖尿病患者数(P = 0.029) 6项指标差异具有统计学意义(P < 0.05)。其它比较结果见表2。
| 临床指标 | 病毒转阴时间 | 统计量(t/Z) | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| ≥24天(n = 13) | <24天(n = 15) | |||
| 年龄(岁) | 56.9 ± 19.3 | 60.9 ± 17.9 | −0.581 | 0.566 |
| 性别 | ||||
| 男性[例(%)] | 8 (61.5) | 11 (73.3) | - | 0.689 |
| 女性[例(%)] | 5 (38.5) | 4 (26.7) | - | - |
| 临床分型 | ||||
|---|---|---|---|---|
| 危重型患者[例(%)] | 12 (92.3) | 6 (40.0) | - | 0.006 |
| 重型患者[例(%)] | 1 (7.7) | 9 (60.0) | - | |
| 发病至就诊时间(天) | 8.62 ± 4.17 | 6.13 ± 3.02 | 1.82 | 0.080 |
| 发病症状[例(%)] | ||||
| 发热 | 13 (100) | 14 (93.3) | - | 1.000 |
| 咳嗽 | 11 (84.6) | 13 (86.7) | - | 1.000 |
| 气促 | 11 (84.6) | 14 (93.3) | - | 0.583 |
| 乏力 | 3 (23.1) | 5 (33.3) | - | 0.686 |
| 腹泻 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | - | - |
| 基础疾病[例(%)] | ||||
| 高血压 | 5 (38.5) | 6 (40.0) | - | 1.000 |
| 冠心病 | 2 (15.4) | 1 (6.7) | - | 0.583 |
| 糖尿病 | 6 (46.2) | 1 (6.7) | - | 0.029 |
| 慢性肾衰竭 | 3 (23.1) | 0 (0.0) | - | 0.087 |
| 器官功能损伤[例(%)] | ||||
| 肝功损害 | 8 (61.5) | 7 (46.7) | - | 0.476 |
| 心肌损害 | 4 (30.8) | 4 (26.7) | - | 1.000 |
| 休克 | 1 (7.7) | 2 (13.3) | - | 1.000 |
| 细胞免疫缺陷 | 13 (100) | 12 (80.0) | - | 0.226 |
| 病情评分 | ||||
| APACHE II评分(分) | 11.2 ± 6.7 | 11.7 ± 6.1 | −0.241 | 0.812 |
| SOFA 评分(分) | 3.0 (2.0, 5.0) | 3.0 (2.0, 4.0) | −0.165 | 0.869 |
| 实验室检查指标 | ||||
| 氧合指数(mmhg) | 222.5 ± 54.6 | 232.7 ± 61.1 | −0.462 | 0.648 |
| 中性粒细胞率(%) | 83.0 ± 8.0 | 75.0 ± 9.0 | 2.509 | 0.019 |
| 淋巴细胞计数(×109/L) | 0.70 ± 0.45 | 1.06 ± 0.47 | −2.062 | 0.049 |
| C-反应蛋白(mg/L) | 52.05 ± 38.86 | 45.04 ± 43.74 | 0.445 | 0.660 |
| CD3细胞计数(个/mL) | 429.38 ± 309.27 | 534.14 ± 270.70 | −0.938 | 0.357 |
| CD4/CD8 (%) | 1.53 ± 1.34 | 1.68 ± 0.50 | −0.368 | 0.718 |
| 乳酸脱氢酶(U/L) | 333.15 ± 130.04 | 325.60 ± 100.09 | 0.174 | 0.864 |
| 血清铁蛋白(ng/mL) | 484.03 ± 356.05 | 376.07 ± 147.17 | 1.020 | 0.323 |
| 白细胞计数(×109/L) | 7.54 (4.20, 10.67) | 5.86 (4.63, 8.45) | −0.852 | 0.394 |
| CD4细胞计数(个/mL) | 159.0 (86.0, 357.5) | 274.0 (165.3, 445.0) | −1.068 | 0.286 |
| CD8细胞计数(个/mL) | 106.0 (78.0, 201.0) | 218.0 (88.0, 251.5) | −0.704 | 0.482 |
| 空腹血糖(mmol/L) | 10.75 (8.22, 13.46) | 5.76 (5.66, 7.21) | −3.478 | 0.001 |
| D-二聚体(ug/ml) | 1.52 (1.08, 2.02) | 0.79 (0.59, 1.28) | −2.234 | 0.025 |
| 病毒转阴时间(天) | 32.0 ± 4.0 | 16.0 ± 3.0 | 11.067 | <0.001 |
| 糖化血红蛋白(%) | 6.02 ± 0.792 | 5.38 ± 0.843 | 1.736 | 0.385 |
表2. 28例患者病毒转阴时间 ≥ 24和<24天两组临床特征资料比较
注：APACHE II评分为急性生理学与慢性健康状况评分系统II评分；SOFA评分为序贯性脏器衰竭评分；“-”代表无此项；两组计数资料的比较选用Fisher确切概率法。
将空腹血糖、D-二聚体、淋巴细胞计数、中性粒细胞率4项检查指标与患者的病毒转阴时间做相关性分析，结果显示患者的病毒转阴时间与空腹血糖正相关，相关系数为0.468，P = 0.012，与D-二聚体、淋巴细胞计数、中性粒细胞率不相关。
将病毒转阴时间(≥24天或<24天)作为因变量，空腹血糖、D-二聚体、淋巴细胞计数、中性粒细胞率、临床分型作为自变量，行多因素 Logistic 回归分析。结果提示，空腹血糖是新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者病毒转阴时间 ≥ 24天的危险因素，OR = 1.680 (P = 0.045)，见表3。
| 指标 | 回归系数(B) | Wald | P | OR | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 淋巴细胞计数 | −1.513 | 0.745 | 0.388 | 0.220 | 0.007~6.836 |
| 中性粒细胞率 | −0.026 | 0.048 | 0.827 | 0.974 | 0.771~1.231 |
| D-二聚体 | −0.093 | 1.169 | 0.280 | 0.911 | 0.769~1.079 |
| 空腹血糖 | 0.519 | 4.006 | 0.045 | 1.680 | 1.011~2.792 |
| 临床分型 | 3.593 | 3.589 | 0.058 | 36.361 | 0.883~1496.896 |
表3. 新型冠状病毒肺炎重症患者病毒转阴时间影响因素的Logistic回归分析
ROC曲线分析结果显示，空腹血糖预测新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者病毒转阴时间 ≥ 24天的曲线下面积(AUC)为0.887，P < 0.001，95%置信间为0.711~0.975。最佳截断值为7.33 mmol/L，敏感度和特异度分别为84.6%和86.7%。ROC曲线见图1。
图1. 空腹血糖预测新型冠状病毒转阴时间的ROC曲线
目前，2019-nCov感染引起的新型冠状肺炎已经发展成为全球关注的重大公共卫生事件，影响了世界上多个国家，正对人类的健康和经济造成严重威胁。2019-nCov具有1~14天的潜伏期和人传人的特点 [
纳入本研究的28例患者主要发病症状与文献报道的结果相符 [
由于本研究属于回顾性分析和样本量小的局限，空腹血糖高为什么是病毒转阴时间的长的危险因素，尚不能得出结论。推测原因可能有：1) 患者在感染新冠病毒前基础血糖偏高，但统计结果显示，两组患者的糖化血红蛋白分别为6.02%和5.38%，差异无统计学意义，提示在最近的8~12周患者的血糖都控制得比较好 [
综上所述，新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者转入重症监护室24小时内的空腹血糖偏高是病毒转阴时间长的危险因素，临床救治该类患者时应该给予关注。空腹血糖对患者病毒转阴时间的预测具有一定的参考价值。
1) 2020年成都市科学技术局新冠肺炎防控科技项目基金(2020-YF05-00191-SN)。
2) 四川省科学技术厅2020年第一批应对新型冠状病毒科技攻关应急项目基金(2020YFS0005)。
冉启惠,陈 红,张 玲,钟雨岑. 新型冠状病毒肺炎重型和危重型患者病毒转阴时间的影响因素分析Analysis of Factors Influencing Viral Shedding Time in Severe and Critical COVID-19 Patients[J]. 临床医学进展, 2020, 10(08): 1717-1724. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.108258
https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200329-sitrep-69-covid-19.pdf?sfvrsn=8d6620fa_2
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5