细胞最外层有一层膜状结构，即细胞膜(cell membrane)，也称为质膜(plasma membrane)。细胞膜是细胞进行生命活动的重要结构基础，不仅可以维持细胞内环境的稳定，而且还负责细胞与外界环境进行信息传递和物质交换，主要由脂质和蛋白质组成，脂质分子又可分为磷脂、胆固醇和糖脂。磷脂双分子层构成细胞膜的基本骨架。自从Gorter和Grendel [ 8 ] 第一次提出脂质双分子层模型以来，认为细胞膜是静态的，对称的，随着研究的进一步深入，对细胞膜的认知也逐步演变为高度动态的，不对称的。膜磷脂根据与甘油三酯结合的碱基类型不同，可将其分为磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine, PS)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE) [ 9 ]，其中PS是大脑细胞膜重要组成成分之一，通过影响膜的流动性和通透性对大脑各种功能具有重要调节作用；PI对于代谢调控，信号传导及细胞的各种生理功能具有重要作用。在不同的细胞膜或膜上不同区域及双层脂质的内外两层磷脂单层中，磷脂分子的种类及含量可能表现出差异，如外层的磷脂单层中富含PC，而内层的磷脂单层中主要含有PE及PS [ 10 ]。胆固醇由于熔点高，在正常体温下结构刚化，能够提高膜的稳定性，降低水溶性物质的通透性，对细胞膜的流动性具有决定作用 [ 7 ]。细胞膜的功能绝大多数是通过膜上脂质和蛋白质共同协作所完成 [ 11 ]，并且细胞膜中的成分差异也会对细胞能否正常增殖分化产生影响。

在肿瘤的形成过程中，细胞膜中磷脂含量可能会发生改变。Merchant [ 12 ] 等人通过³¹P核磁共振波谱法提取并分析了人正常、良性、恶性乳腺组织中的磷脂，结果表明，与正常细胞膜磷脂含量相比较，恶性乳腺癌细胞膜中PC、PE、PI含量升高。相比于正常细胞，结肠癌细胞膜中鞘磷脂(sphingomyelin, SM)、β-甘油磷酸、甘油3-磷酸丝氨酸含量上升。Merchant [ 13 ] 等通过³¹P (P为121.5 MHz)核磁共振波谱法，检测了不同分化阶段的恶性结肠癌细胞膜中的磷脂酰胆碱的含量，结果发现，中度分化的结肠癌细胞膜中的磷脂酰胆碱含量显著高于低度分化的细胞。

正常细胞膜与肿瘤细胞膜的差异也并不完全体现在磷脂上。Barker [ 14 ] 实验表明，与正常的大鼠肝细胞比较，肝癌细胞D23与肝肉瘤细胞MC7的膜磷脂组成含量并无显著差异，但细胞膜中胆固醇的含量显著降低，且通过荧光偏振法证明了上述两种肿瘤细胞膜的有序性低于正常肝细胞。Blitterswijk [ 15 ] 等通过荧光偏振法发现小鼠胸腺性白血病细胞膜流动性显著高于正常的胸腺细胞；与正常的胸腺细胞膜相比较，肿瘤细胞膜中不仅磷脂乙醇胺含量升高，还有大量的不饱和脂肪酸酰基链的增多，而胆固醇和鞘磷脂含量较低。作者把肿瘤细胞膜流动性的增加归因于胆固醇/磷脂的比例降低，细胞膜无序性增加。

以上研究表明，肿瘤细胞膜的成分在不同类型的肿瘤细胞中有差异，且肿瘤的分化程度不同，膜成分的比例也会产生差异。

化疗药物通过细胞膜进入细胞内部，到达相应靶点发挥作用。肿瘤耐药细胞膜上P-gp过表达所介导的耐药，造成细胞内药物蓄积减少。在磷脂脂质体中模拟P-gp插入脂质双分子层的过程中，发现膜的流动性增强；而在磷脂脂质体中加入胆固醇后可降低膜的流动性，同时能增加ATP酶的活性 [ 16 ]。这说明P-gp的过表达可能通过改变脂质成分间接影响了细胞膜的生物特性。因此，肿瘤耐药性的产生可能与细胞膜成分变化相关联。小鼠白血病耐阿霉素细胞(P388/ADR)相比于小鼠白血病细胞(P388)的PC含量减少，SM的含量升高，并且通过电子自旋共振光谱发现耐药细胞的脂质结构更有序 [ 17 ] [ 18 ]。Kok [ 19 ] 等发现在过表达MRP1的HT29细胞中，鞘脂的成分比例发生改变，即葡萄糖基神经酰胺与半乳糖基神经酰胺的含量增多。May [ 20 ] 等检测了人白血病淋巴细胞与人白血病耐长春碱细胞膜脂质成分，发现耐药细胞的膜脂成分中，胆固醇和磷脂含量分别上升了50%和30%，脂蛋白比例上升了60%。以上研究表明，在肿瘤耐药细胞中，磷脂及胆固醇含量升高会使胆固醇嵌入到磷脂分子之间，其极性头部紧靠磷脂分子的极性头部，强硬的板面甾环结构紧靠与之相邻的磷脂烃链 [ 21 ]，显著提升细胞膜的有序性及膜刚性 [ 11 ] [ 22 ]，从而导致细胞膜的流动性及通透性发生显著改变，使化疗药物难以进入细胞，导致肿瘤耐药。

细胞膜流动性指脂质双层内的分子运动及细胞膜分子的有序性 [ 7 ]，是细胞膜的结构特性，主要受到细胞膜成分及外界物理因素的影响。对于细胞膜成分，膜流动性主要由胆固醇的含量，脂肪酸链的饱和程度和链长，卵磷脂/鞘磷脂的比例及脂质和蛋白质的相互作用所影响 [ 23 ] [ 24 ]。另外还会受到外界物理因素，如温度等的影响 [ 9 ]。正常细胞膜流动性是细胞内外进行物质交换的基础，肿瘤细胞的质膜性质发生改变时，细胞膜流动性的调节也会受到影响。研究表明，肿瘤耐药细胞耐药性的降低与P-gp的功能、膜流动性的改变有关 [ 25 ]。

细胞膜流动性的调节对于改善肿瘤耐药具有重要意义 [ 7 ]。膜流动性的升高或降低，可以增加肿瘤耐药细胞对药物的摄取 [ 11 ]。人参皂苷Rg3能特异性的降低多重耐药的人成纤维癌细胞膜的流动性，并且抑制了P-gp的功能，从而减少药物的外排，起到逆转耐药的作用 [ 26 ]。粉防己碱以浓度依赖性的方式降低人乳腺癌耐阿霉素细胞(MCF-7/ADR)膜流动性，从而逆转了对阿霉素的耐药性 [ 27 ]。与此相反，微波处理后的人白血病耐药细胞(K563/MDR)细胞膜流动性增加，但也能有效逆转K562/MDR细胞的耐药性 [ 28 ]。细胞膜流动性的改变如何逆转肿瘤耐药尚无定论，但可以看出，影响细胞膜流动性可能成为改善肿瘤耐药的新策略。

此外，磷脂双分子层的结构被破坏及细胞膜流动性的改变可能有利于细胞进入凋亡途径 [ 7 ]。研究表明，脂质化合物或药物能增强细胞膜早期的流动性而促进细胞凋亡 [ 29 ]，再次说明了细胞膜流动性对肿瘤细胞生长增殖以及耐药性的影响。

细胞膜通透性指物质进出细胞的难易程度，是细胞膜的功能特性。肿瘤耐药的产生不仅是由于细胞内的药物被P-gp蛋白“泵”出细胞外，而且，药物在进入细胞时，可能受到细胞膜的物理特性的影响，使药物的扩散速率降低，进入细胞内的药物分子减少 [ 11 ]。所以，改变细胞膜的通透性，增大药物进入细胞内的程度和速度，对于克服肿瘤耐药具有重要意义。Jia [ 35 ] 等通过一定强度的超声增强细胞膜的通透性，增加MCF-7/ADR细胞内的药物蓄积逆转耐药。在细胞膜外层小叶中，SM和糖脂均在降低膜透性方面起作用，但发挥决定作用的是胆固醇，降低胆固醇的含量，增加肿瘤耐药细胞的膜通透性，使得膜刚性下降，膜内磷脂不饱和程度增大，膜流动性上升，使药物在细胞内蓄积，增加实现逆转耐药的作用 [ 9 ] [ 36 ]。

芹菜素以剂量依赖性的方式增强细胞膜的通透性，成为诱导细胞凋亡的重要因素 [ 37 ]。在这一过程中，PS不仅作为磷脂的重要组成部分，且在细胞膜受到损伤，膜通透性增大的同时，在翻转酶的作用下将PS从细胞膜内小叶翻转暴露于外小叶，作为细胞凋亡早期发出的信号 [ 38 ]。富含赖氨酸或精氨酸的促凋亡阳离子宿主防御肽，通过静电相互作用的方式，选择性的与肿瘤细胞结合，破坏人乳腺癌耐紫杉醇细胞(MCF-7/Taxol)的细胞膜，诱导细胞凋亡而逆转肿瘤耐药 [ 39 ]。